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    表5 治療期間病毒學(xué)應答種類(lèi)及定義

    病毒學(xué)應答                          定義                                     臨床應用

    快速病毒學(xué)應答（RVR） 治療4周時(shí)定量檢測血清HCV RNA陰性 可縮短基因2和3型患者或低病毒載量的基因1型患者療程

    早期病毒學(xué)應答（EVR） 定量檢測血清HCV RNA降低2個(gè)對數級（Log）以上（部分EVR）或治療12周時(shí)轉陰（完全EVR）。 SVR陰性預測因子

    治療終點(diǎn)應答（ETR） 在24周或48周治療結束時(shí)HCV RNA為陰性

    持續病毒學(xué)應答（SVR） 治療結束至隨訪(fǎng)24周時(shí)檢測血清HCV RNA為陰性 長(cháng)期對治療產(chǎn)生應答的最佳預測因子

    病毒學(xué)突破 治療期間再次出現HCV RNA陽(yáng)轉

    復發(fā) 治療結束后再次出現HCV RNA陽(yáng)轉

    無(wú)應答 治療24周后未能清除血清

    完全無(wú)應答 治療24周后血清HCV RNA水平降低未達2個(gè)對數級

    部分無(wú)應答 HCV RNA 水平下降2個(gè)對數級（Log）以上，但始終未能轉陰

    目前有兩種聚乙二醇化干擾素被許可應用，一種是聚乙二醇化干擾素α-2b是一個(gè)12 kd大小的線(xiàn)性聚乙二醇（PEG）共價(jià)連接于普通干擾素α-2b分子上構成的；聚乙二醇化干擾素α-2a是一個(gè)40 kd分支PEG共價(jià)連接到普通干擾素α-2a分子上構成的。這兩種不同形式的聚乙二醇化干擾素劑量不同。

    聚乙二醇化干擾素α-2b的最佳劑量為按體重給藥，每周1.5 μg/kg。早期注冊臨床試驗推薦聯(lián)合利巴韋林用量為800 mg/天。而后來(lái)的試驗研究顯示，HCV基因1型患者聯(lián)合利巴韋林按體重給藥療效更好：①體重＜65 kg者，800 mg/d；②65 kg＜體重＜85 kg者，1000 mg/d；③85 kg＜體重＜105 kg者，1200 mg/d；④105 kg＜體重＜125 kg者，1400 mg/d。

    聚乙二醇化干擾素α-2a使用劑量為每周180 μg，皮下注射給藥，聯(lián)合利巴韋林1000 mg/d（體重≤75 kg）或1200 mg/d（體重＞75 kg）。注冊臨床試驗強調了利巴韋林的兩個(gè)重要作用，一是能夠促進(jìn)ETR，更重要的是，與聚乙二醇化干擾素單藥治療相比，能夠明顯降低復發(fā)率。

    第三個(gè)關(guān)鍵性隨機試驗根據病毒基因型給出了優(yōu)化療程的建議。根據試驗結果制定療程如下：HCV基因1型患者，應聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a及按體重給藥的利巴韋林治療48周；HCV基因2和3型患者，應聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a及低劑量利巴韋林（800 mg/d）治療24周。

    關(guān)于HCV基因4型患者的治療，6個(gè)隨機臨床試驗的薈萃分析結果顯示聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和按公斤體重給藥的利巴韋林治療48周為最佳治療方案。而另外一個(gè)隨機臨床試驗建議聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2b和固定劑量的利巴韋林（10.6mg/kg/d）治療36周，可明顯提高EVR的出現率，但這一試驗結果仍有待進(jìn)一步證實(shí)。由于全世界HCV基因5和6型病例數有限，因此在臨床試驗中并未提到這部分患者聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的治療。最近，一項關(guān)于HCV基因6型患者治療的回顧性研究顯示，應用聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林治療48周有效，而24周更佳。而用于HCV基因5型感染的患者治療藥物劑量和療程推薦的數據不足。

    目前治療的難點(diǎn)在于需要提高下列患者的SVR率：①基因1型HCV感染且高病毒載量的患者；②HCV感染的非洲裔患者；③應用目前被認可的治療方法未能達到SVR的患者。

    治療前預測應答效果的因素

    治療前對于應答效果的預測因素可以幫助患者了解其出現SVR的可能性。通過(guò)對不同臨床試驗數據的多元化分析發(fā)現了兩個(gè)SVR的預測因素：病毒基因型和治療前病毒載量。非基因1型（絕大多數為基因2和3型）和病毒載量＜600,000 IU/mL的患者SVR率更高。還有一些報道認為下列基線(xiàn)特征更易對治療產(chǎn)生良好應答：每周1.5 μg/kg聚乙二醇化干擾素和＞10.6 mg/kg劑量的利巴韋林用量；女性；年齡小于40歲，非非洲裔；低體重（≤75kg）；無(wú)胰島素抵抗；ALT水平升高（高于正常上線(xiàn)3倍）；肝活檢結果顯示無(wú)橋接纖維化或肝硬化。

    病毒動(dòng)力學(xué)特征

    監測血清病毒清除率有利于對治療應答情況的預測，并可協(xié)助優(yōu)化療程。因此我們根據患者的病毒動(dòng)力學(xué)特征制定個(gè)體化治療方案，可以縮短聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療的療程，一定程度上減少副作用并節省醫療資源。

    早期病毒學(xué)應答（EVR）

    EVR具有良好的陰性預測價(jià)值，未出現EVR的絕大多數患者最終均出現無(wú)應答情況。兩個(gè)多中心回顧性臨床試驗結果顯示，97%～100%未取得EVR的基因1型初治患者均未能取得SVR。因此未取得EVR的患者可于早期停止治療。相反的，由于僅有65%～72%的患者取得EVR的患者最終達到SVR，因此EVR并不是SVR出現的準確預測因素。而與不完全EVR（治療12周時(shí)HCV RNA水平下降2log但并未轉陰）相比，完全EVR（治療12周時(shí)HCV RNA轉陰）是更好的SVR陽(yáng)性預測因素。

    快速病毒學(xué)應答（RVR）

    RVR是更早預測治療效果的預測因素。無(wú)論何種基因型和治療方案，取得RVR是出現SVR的良好的陽(yáng)性預測因素。但是僅有15%的HCV基因1型患者和66%的基因2和3型的患者能夠達到RVR。一項關(guān)于RVR預測價(jià)值的回顧性研究顯示，應用聚乙二醇化干擾素α-2a治療的HCV基因1型患者，若取得RVR，則達到SVR的可能性為91%；若取得完全性EVR，則達到SVR的可能性為75%；若在治療24周時(shí)HCV RNA轉陰，則最終達到SVR的可能性為45%。

    由于血清內病毒的快速清除，達到RVR的患者可以縮短療程。相反的，由于RVR的陰性預測價(jià)值不大，因此，未達到RVR并不能作為停止治療的依據。

    基因1型患者RVR的應用

    兩項研究表明，達到RVR的HCV基因1型患者可將療程由48周縮短為24周。一項臨床試驗對聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a和固定劑量或按公斤體重給藥的利巴韋林治療24周和48周的患者進(jìn)行調查。全部患者中，24%治療24周的基因1型患者達到了RVR，其中89%的患者最終獲得SVR，而未取得RVR的患者中19%獲得SVR。治療48周的結果與此類(lèi)似。研究發(fā)現低載量HCV RNA（≤200,000 IU/mL）及HCV基因1b亞型為獲得RVR的良好預測因素。另有一關(guān)于低病毒載量（＜600,000 IU/mL）的HCV基因1型患者的研究，這些患者聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1.5 μg/kg）及不同劑量的利巴韋林（800～1400mg），治療24周的結果顯示：SVR出現率為50%，其中獲得RVR的患者占49%，獲得SVR的患者比例為89%。而未達到RVR的患者僅有20%獲得SVR。綜合上述結果，建議獲得RVR的HCV基因1型患者可以24周為治療療程。

    基因2和3型患者RVR的應用

    依據4個(gè)臨床試驗結果，由于治療12～16周的SVR率（62%～94%）與治療24周的SVR率（70%～95%）相比無(wú)明顯差異。因此，建議獲得RVR的基因2和3型患者可將療程縮短到12～16周。但縮短療程的方案存在復發(fā)率升高的問(wèn)題，治療24周復發(fā)率在3%～13%，而治療12～16周復發(fā)率為24周2倍以上：10%～30%。復發(fā)的患者再次經(jīng)過(guò)標準的24周治療后絕大多數仍可達到SVR。這4個(gè)臨床試驗結果顯示基因2型、低HCV RNA載量（≤800,000 IU/mL）和無(wú)橋接纖維化或肝硬化出現為SVR的良好預測因素。未達到RVR的基因2和3型（絕大多數為基因3型、高病毒載量和橋接纖維化或肝硬化患者）患者治療24周最終的SVR率很低，這些患者可能通過(guò)延長(cháng)療程改善療效，但目前尚無(wú)明確預期價(jià)值。而最近一項關(guān)于基因2和3型患者的多國多中心臨床試驗得出的結果卻和上述試驗結果不同。患者隨機分為應用聚乙二醇化干擾素α-2a（每周180μg）及利巴韋林（800mg/d）治療16周或24周。試驗結果提示治療24周患者SVR率為76%，治療16周的SVR率為65%，前者療效更為明顯（p＜0.001）。即使達到RVR的不同療程患者獲得SVR率也存在差異（分別為85%和79%）。能夠解釋上述不同試驗結果的一個(gè)因素可能為后者應用了固定劑量的利巴韋林（800mg），而其他試驗利巴韋林均是按照公斤體重給藥的。

    因此，計劃治療24周的基因2和3型患者若達到RVR可將療程減至12和16周。但要告知患者該方案可能會(huì )增加復發(fā)率，一旦復發(fā)則建議治療24周或48周。HCV基因3型的高病毒載量患者較基因2型或基因3型低病毒載量的患者應答率低，因此，建議前者延長(cháng)療程。關(guān)于難治性HCV感染人群（包括非洲裔、肝硬化和HIV重疊感染的患者）并無(wú)相關(guān)數據報道，因此上述療程制定方案并不適于這些人群。

    基因4型患者RVR的應用

    我們同樣對HCV基因4型的患者RVR對療效的預測作用進(jìn)行了研究。這些患者聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1.5μg/kg）和利巴韋林（10.6mg/kg/d）治療，根據應答情況不同制定不同的療程：達到RVR者治療24周；達到cEVR者治療36周；病毒清除超過(guò)12周者治療48周。結果顯示獲得RVR的患者SVR率為86%，獲得cEVR的患者為76%，12周后病毒轉陰的患者SVR率為56%，而治療48周患者SVR率為58%。這些試驗結果顯示獲得RVR的基因4型患者可以縮短療程。

    增加藥量和延長(cháng)療程的作用

    提高難治性患者的SVR率的方法包括增加聚乙二醇化干擾素和/或利巴韋林的劑量，或者延長(cháng)治療療程。研究表明，大劑量干擾素誘導方案的效果并不理想。

    一項臨床試驗比較不同劑量聚乙二醇化干擾素α-2b的療效（大劑量為每周3 μg/kg治療1周，后每周1.5 μg/kg治療3周，每周1μg/kg治療44周；小劑量為每周0.5 μg/kg）。結果顯示大劑量組治療4周時(shí)病毒清除率為22%，而小劑量組僅為7%。雖然大劑量方案更快地達到了病毒清除作用，但是不同劑量組在治療終點(diǎn)時(shí)HCV RNA清除率分別為71%和61.5%，無(wú)明顯差異。很遺憾，目前尚無(wú)這部分患者關(guān)于SVR的相關(guān)數據。

    我們對10名基因1型病毒載量＞800,000 IU/mL的患者進(jìn)行了大劑量利巴韋林（1600～3600 mg每天）和標準劑量的干擾素聯(lián)合應用的領(lǐng)航試驗，以評價(jià)了大劑量利巴韋林對持續病毒學(xué)應答（SVR）的影響。雖然 SVR率明顯提高（達90%），但所有患者均發(fā)生了嚴重貧血，需要應用生長(cháng)因子或輸血。

    有兩個(gè)臨床試驗對延遲病毒學(xué)應答（在治療12～24周間達到清除HCV RNA）的初治患者延長(cháng)療程的療效進(jìn)行了評估。試驗將12周時(shí)未達到HCV RNA清除的患者隨機分為治療48周或72周。結果顯示將療程延長(cháng)至72周可使SVR率由18%提高至38%，另一研究這一數字由17%提高至29%。SVR的提高考慮為延長(cháng)療程后復發(fā)率降低有關(guān)。另一項研究證明，未獲得RVR的患者將療程從48周延至72周也可以提高SVR率（由32%提高至45%）。因此，對于病毒學(xué)應答延遲或沒(méi)有獲得快速病毒學(xué)應答（RVR）的患者，將療程從48周延至72周，可以提高SVR率。

    不良反應

    幾乎所有聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療的患者在治療期間均發(fā)生一種或更多的不良反應。不良反應是導致患者減藥或完全停藥的主要原因。注冊試驗結果顯示，聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者中，10%～14%的患者因為不良反應而不得不停止治療。最主要的不良反應為流感樣副作用和精神癥狀。如半數以上患者會(huì )出現乏力、頭痛、發(fā)熱和寒顫；22%～31%患者會(huì )出現抑郁、躁狂和失眠等精神癥狀。

    實(shí)驗室檢查異常時(shí)最主要的減藥原因。這其中中性粒細胞減少癥是最常見(jiàn)的（中性粒細胞絕對計數[ANC]＜1500/mm3）。兩個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗結果顯示18%到20%的患者發(fā)生中性粒細胞減少癥。其中ANC＜750/mm3的患者將藥量減半，ANC＜500/mm3者則停藥。嚴重中性粒細胞減少癥（ANC＜500/mm3）的發(fā)生率為4%。盡管中性粒細胞計數有所下降，但嚴重感染并不常見(jiàn)，且除晚期肝硬化患者外很少需要應用粒細胞集落刺激因子治療。此外，近三分之一的患者出現貧血，在6～8周時(shí)最為嚴重。上述Ⅲ期臨床試驗數據顯示9%～15%的患者因貧血（血紅蛋白水平＜10g/dL）而將藥物減量。促紅細胞生成素及促紅細胞生成刺激蛋白等生長(cháng)因子可用于治療貧血。但是生長(cháng)因子消耗醫療經(jīng)費為慢性丙型肝炎治療的2倍。這些生長(cháng)因子通常情況下是比較安全的，但也可能與嚴重副作用的發(fā)生相關(guān)，包括心臟和血栓事件、單純紅細胞再生障礙、某些癌癥的進(jìn)展、甚至死亡。

    目前一項關(guān)于血小板受體生成素激動(dòng)劑的報道，可在治療第12周用于基礎血小板減低（20,000 to 70,000 /mm3）的患者，但是否被準許應用于治療的整個(gè)療程仍有待評估。

    神經(jīng)精神方面的副作用包括抑郁、焦慮、失眠、情緒失常、胡言亂語(yǔ)、自殺或殺人傾向等。治療前的情緒異常和焦慮癥狀是出現抑郁癥的危險因素。女性、抑郁癥病史和大劑量干擾素治療也被認為是危險因素，但目前尚不肯定。

    干擾素相關(guān)的抑郁癥由兩方面主要癥狀組成。一方面以抑郁為特征性，主要表現為情緒異常、焦慮、認知障礙；另一方面以植物神經(jīng)系統癥狀，表現為乏力、厭食、疼痛和精神運動(dòng)遲緩。5-HT能抗抑郁藥對抑郁癥狀明顯有效，但對植物神經(jīng)系統癥狀則無(wú)明顯作用。這類(lèi)癥狀應用調節兒茶酚胺功能的藥物治療可能更加有效。選擇藥物時(shí)需注意藥物間相互作用、肝功能情況和藥物的肝毒性以及其他的不良反應。應咨詢(xún)并隨診于精神病醫師。

    聚乙二醇化干擾素可能引起自身免疫功能的紊亂，如自身免疫性甲狀腺炎或者使基礎自身免疫性疾病惡化。因此，治療前自身免疫系統異常為治療的相對禁忌癥。其中一個(gè)治療難點(diǎn)為，慢性丙型肝炎感染出現先天性自身免疫性肝炎的特征時(shí)（如抗核抗體陽(yáng)性）的鑒別診斷。若為慢性HCV感染則應進(jìn)行抗病毒治療；但若為非丙型肝炎相關(guān)的自身免疫性肝炎合并HCV感染則應使用自身免疫抑制劑治療。既往自身免疫性肝炎病史、其他免疫系統異常的出現、特異性HLA特征以及肝活檢都能夠幫助上述兩種情況的鑒別。建議這部分開(kāi)始治療的HCV感染患者進(jìn)行密切的監測。

    利巴韋林最常見(jiàn)的副作用為溶血性貧血。此外，由于利巴韋林經(jīng)腎臟清除，因此患有腎臟疾病或腎功能衰竭的患者應慎用。利巴韋林其他的副作用還包括輕度里靶細胞減少癥、高尿酸血癥、瘙癢、皮疹、咳嗽和鼻堵。動(dòng)物實(shí)驗報道利巴韋林可導致胎兒死亡和畸形，因此使用利巴韋林的患者在治療期間和之后6個(gè)月應采取避孕措施。對患者和提供健康服務(wù)的醫師進(jìn)行治療藥物副作用及其控制方法的教育，是完整治療的組成部分，并且對治療最終取得成功起到重要作用。

    治療患者的選擇

    目前關(guān)于慢性HCV感染治療人群選擇的相關(guān)數據均來(lái)自隨機注冊臨床試驗。但這些試驗通常受到嚴格的排除標準的限制，因此并不能反映出需要治療的全體人群。關(guān)于同時(shí)患有腎臟疾病、抑郁癥和藥物成癮、兒童和重疊HIV感染的HCV患者的相關(guān)數據還很匱乏。在選擇治療人群時(shí)最重要的是要衡量治療的利弊（見(jiàn)表6、7、8）。需要強調的是，推薦治療的患者只是我們的建議，并不是死板的規定，可根據具體情況適當調整。

    表6 適應癥

    年齡≥18歲

    血清HCV RNA陽(yáng)性

    肝活檢提示慢性肝臟炎癥和明顯肝纖維化（橋接或更為嚴重的肝纖維化）

    代償性肝臟疾病（血清總膽紅素＜1.5 g/dL；INR 1.5；血清白蛋白＞3.4g/dL；血小板計數＞75000/mm3）并且無(wú)肝臟失代償情況（肝性腦病或腹水）發(fā)生

    血液及生化指標滿(mǎn)足下列條件：男性Hb≥13 g/dL；女性Hb≥12 g/dL；中性粒細胞計數≥1500/mm3；血肌酐＜1.5mg/dL

    有治療意愿并能夠堅持完成治療要求

    無(wú)治療禁忌癥（見(jiàn)表8）

    表7 需個(gè)體化方案治療

    首次治療失敗（無(wú)應答或復發(fā)）

    毒品或酒精成癮但愿意進(jìn)行戒斷者（至少需戒斷6個(gè)月）

    肝活檢提示輕度或無(wú)肝纖維化

    急性丙型肝炎

    合并HIV感染

    年齡＜18歲

    慢性腎臟疾病（無(wú)論是否需要血液透析）

    失代償肝硬化

    肝移植受者

    表8 禁忌癥

    患有嚴重的未得到控制的抑郁癥

    實(shí)體器官移植（腎臟、心臟或肺）

    自身免疫性肝炎或患有其他可因聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的使用而導致惡化的自身免疫性疾病

    未治療的甲狀腺疾病

    孕婦或不愿進(jìn)行避孕者

    合并嚴重的內科疾病，如嚴重的高血壓、心功能衰竭、嚴重的冠心病、未得到控制的糖尿病及慢性阻塞性肺病

    小于2歲

    對HCV感染治療的藥物過(guò)敏

    治療前評估以及治療期間與治療后的監測

    我們可以在治療前應評估出現冠心病的風(fēng)險以控制基礎內科疾病，如未得到控制的糖尿病和高血壓。此外，還應在治療前通過(guò)自評量表和醫師評定量表來(lái)篩選所有患者的抑郁癥狀。

    患者在治療期間應監測對治療的應答情況以及藥物副作用。合理的監測時(shí)間如下：治療前12周每月隨診一次；之后每8～12周隨診一次直到治療結束。每次隨正都應了解患者是否出現藥物副作用和抑郁癥狀，并應教育患者堅持治療。實(shí)驗室檢查監測指標包括全血細胞計數、血肌酐、ALT水平，并在第4、12、24周、之后每4～12周以及治療結束后24周檢測HCV RNA水平。治療期間還應每12周監測甲狀腺功能。

    獲得SVR的患者在肝組織學(xué)上和臨床結局將有所改善。但已出現肝硬化的患者，盡管獲得SVR仍存在短期內（5年）發(fā)生肝臟失代償、肝細胞癌甚至死亡的風(fēng)險。因此，治療結束后仍應該繼續定期篩查HCC。而獲得SVR的患者治療后的肝活檢無(wú)明顯意義。

    《指南》推薦

    9.治療與否應根據下列情況制定個(gè)體化決策，包括肝臟損害嚴重程度、出現嚴重副作用的風(fēng)險、治療后產(chǎn)生應答的可能性、合并基礎疾病的情況以及患者治療前的準備情況等（IIa類(lèi)，C級）。

    10.肝組織學(xué)檢查為橋接纖維化或代償期肝硬化的無(wú)禁忌癥的患者應進(jìn)行治療（I類(lèi)，B級）。

    11.慢性HCV感染的最佳治療方法為聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素α及利巴韋林（I類(lèi)，A級）。

    12.應在治療前或開(kāi)始時(shí)以及治療12周時(shí)采用高度敏感定量的檢測方法監測HCV RNA水平（I類(lèi)，A級）。

    ? HCV基因1和4型感染的患者

    13.療程為48周。治療藥物劑量如下：聚乙二醇化干擾素α-2a每周180 μg，皮下給藥，聯(lián)合利巴韋林劑量為1000 mg /d（體重≤75 kg）或1200 mg/d（體重＞75 kg）；或者，聚乙二醇化干擾素α-2b每周1.5 μg/kg，皮下給藥，聯(lián)合利巴韋林劑量為800 mg/d（體重＜65 kg）、1000 mg/d（65 kg＜體重＜85 kg）、1200 mg/d （85 kg＜體重＜105 kg）或者1400 mg/d （體重＞105 kg）（I類(lèi)，A級）。

    14.未取得早期病毒學(xué)應答（EVR；治療12周時(shí)HCV RNA下降≥2log）的患者可考慮停止治療（I類(lèi)，A級）。

    15.未取得完全EVR（治療12周時(shí)HCV RNA轉陰）的患者應在24周時(shí)再次治療，若HCV RNA仍未陽(yáng)性則應停止治療。

    16.HCV基因1型延遲病毒清除的患者（在治療12～24周之間HCV RNA轉陰），可考慮將療程延長(cháng)至72周。（IIa類(lèi)，B級）

    17.療程自48周延長(cháng)至72周的基因1型患者，若治療結束時(shí)應用敏感定量的方法檢測HCV RNA為陰性，則應在24周后復查HCV RNA水平儀評價(jià)持續病毒學(xué)應答（SVR；治療停止后24周HCV RNA為陰性。）情況（I類(lèi)，A級）。

    HCV基因2和3型感染的患者

    18.聯(lián)合應用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療，療程為24周，利巴韋林劑量為800mg/d（I類(lèi)，A級）。

    19.治療24時(shí)HCV RNA為陰性的患者，應在治療結束24周后復查以評估SVR情況（I類(lèi)，A級）。

    20.取得SVR的丙型肝炎肝硬化患者，無(wú)論何種基因型，每6～12個(gè)月均應監測發(fā)展為HCC的風(fēng)險（IIa類(lèi)，C級）。