AASLD2018研究進(jìn)展丨慢乙肝患者治療期間的腎臟安全管理
2019-06-14 14:22
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來(lái)源：國際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 在新藥取得成功之前，應用口服核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)慢乙肝）需要長(cháng)期用藥。當前推薦的一線(xiàn)NA都能有效長(cháng)期抑制病毒，在這個(gè)前提下，人們越來(lái)越關(guān)注長(cháng)期用藥的安全問(wèn)題，希望能給患者更好的疾病管理。從AASLD2018上的最新數據中，我們可以獲得哪些啟示呢？
年齡和合并癥增加成為慢乙肝管理必須重視的問(wèn)題
一個(gè)擺在大家面前的客觀(guān)事實(shí)是，慢乙肝患者在慢慢變老。如韓國漢陽(yáng)大學(xué)醫學(xué)院學(xué)者DaewooJun等在會(huì )上報告（摘要號2150）[1]，根據對韓國健康保險審查和評估機構數據庫中符合標準的253，002名成人慢乙肝病例的數據分析，2007年慢乙肝患者的平均年齡為47歲，2016年增加為52歲，65歲以上人群所占比例從10.4%增加為15.7%。
伴隨年齡增加的是，CHB患者的合并癥也在增加。2016年，韓國慢乙肝患者中37%合并高脂血癥、29%合并高血壓、21%合并骨關(guān)節炎、20%合并糖尿病、9%合并骨質(zhì)疏松/骨折、4.8%合并腦血管疾病、2.3%合并慢性腎病，以上數據均較2007年有顯著(zhù)增加（圖1；結果參考自AASLD2018年會(huì )現場(chǎng)展出壁報）。患者年齡老化和合并癥增加均可能影響慢乙肝的管理，臨床應加以重視。
腎臟安全是NA選擇的重要考量因素
腎臟是機體重要的排泄器官，腎臟安全是選擇NA的重要考量因素，特別是對于已經(jīng)有腎功能損害或是有腎損害危險因素的患者。這是因為乙肝常用藥物如恩替卡韋（ETV）和替諾福韋二吡呋酯（TDF）等都主要或全部以原型從腎臟排泄，可通過(guò)不同機制導致腎臟損傷[2]。另一方面，衰老可導致腎功能下降，高血壓、糖尿病等疾病會(huì )對腎臟造成損害，患者的這些基線(xiàn)特征，也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發(fā)生或嚴重程度。
TDF
一些研究報道，在TDF用藥期間有少量病例出現慢性腎小管損傷、eGFR下降和骨礦物質(zhì)密度下降。另外，有TDF治療期間腎功能損害加重，甚至發(fā)生范可尼綜合征的病例報道[3]。盡管上述不良事件的發(fā)生率很低，EASL指南仍然建議，對于TDF治療的所有病例，基線(xiàn)時(shí)均應對腎功能進(jìn)行評估。
ETV
TDF和ETV長(cháng)期治療期間少量患者可出現腎功能下降。AASLD指南[4]指出，現有證據并不說(shuō)明TDF或ETV治療的乙肝患者在腎功能不全、低磷血癥或骨礦物密度方面有顯著(zhù)差異。
AASLD2018上，來(lái)自韓國漢陽(yáng)大學(xué)醫學(xué)院JaeYoonJeong等報告的一項多中心、回顧性隊列真實(shí)世界研究[5]（摘要號2090）也顯示，ETV和TDF治療2年后的患者腎臟功能無(wú)區別。該研究共納入了1349例初治慢乙肝患者，分別使用ETV（531例）或TDF（818例）治療。治療2年后，ETV治療組和TDF治療組的肌酐變化水平差異無(wú)統計學(xué)意義（-0.1vs.0.09mg/dL，P=0.07），eGFR水平變化差異也無(wú)統計學(xué)意義（P=0.24和0.14，使用不同計算方法）。多因素分析顯示，與eGFR水平下降＞25%有關(guān)的***預測因素有基線(xiàn)白蛋白水平、ALT水平、年齡和應用非甾體抗炎藥。
富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）
TAF是乙肝一線(xiàn)治療用藥隊伍中的新成員。它最大的優(yōu)勢或許可稱(chēng)為“靶向肝臟”。TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著(zhù)長(cháng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩定。1b期研究發(fā)現，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[6]。對機制的進(jìn)一步研究[7]顯示，TAF能通過(guò)多個(gè)步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[8]。TAF在肝臟中的高效攝取與肝細胞表達的陰離子轉運多肽（OATP1B1和OATP1B3）有關(guān)，活化主要由羧酸酯酶1介導[7]。所以，TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，從而腎臟和骨骼毒性下降[4]。
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗早期48周[9，10]和96周[11，12]的結果均顯示，TAF治療期間的腎臟安全數據和骨骼代謝數據都比TDF更好，并且TDF治療的患者換用TAF后，可觀(guān)察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和BMD等腎臟和骨骼的安全性指標改善[13]。
AASLD2018上公布了研究的144周數據（摘要號381）[14]。TDF治療3年，肌酐清除率下降的中位數為6.0mL/min，顯著(zhù)高于TAF治療（1.2mL/min）；TAF治療組的eGFRCG僅有輕微下降（圖2）。同樣，治療3年時(shí)，TDF組脊柱和髖關(guān)節的BMD下降更加明顯（圖3）。這提示TAF與TDF相比，持續表現出腎臟和骨骼安全性的改善。
來(lái)自新西蘭的EdwardGane教授團隊報告（摘要號1225）[15]，合并CKD2級或以上腎病的51例肝移植術(shù)后患者按1∶1隨機分組，接受換用TAF或繼續TDF治療48周。所有患者均取得病毒學(xué)應答。TAF組的嚴重不良事件發(fā)生率低于TDF組（12%vs.28%），無(wú)患者停藥（TDF組有1例患者因不良事件停藥）。48周治療期間，TAF組患者的eGFRCKD-EPI增加高于TDF組（3.9vs0.2mL/min/1.73m2），圖4。TAF治療組的脊柱和髖關(guān)節骨密度增加，而TDF組下降（圖5）。
而且在基線(xiàn)有嚴重腎功能不全風(fēng)險因素的患者中，TDF治療和TAF治療的eGFR變化差異和BMD變化差異更加顯著(zhù)。這說(shuō)明在這個(gè)人群中，換用TAF治療較繼續使用TDF治療可獲得腎臟和骨骼安全數據的改善。TAF在這一高危人群中安全、耐受性好，有效。
對腎功能不全人群應用NA的推薦意見(jiàn)
對于NA治療時(shí)腎功能的監測和患者腎功能安全的管理，歐美指南做出了相應推薦，臨床醫生也可參照藥品說(shuō)明書(shū)執行。主要包括：
關(guān)于患者監測和評估
所有患者治療前均應評估腎臟風(fēng)險。
有腎病風(fēng)險的患者不管使用何種NA治療，或使用TDF治療的所有患者，都應定期接受腎功能監測，包括至少一次eGFR檢測和血磷水平檢測。
關(guān)于藥物選擇和換藥
AASLD指南[4]建議，就潛在的長(cháng)期腎臟和骨骼并發(fā)癥風(fēng)險而言，在ETV或TDF間沒(méi)有偏好。TAF與TDF相比，與更低的骨骼和腎臟異常率有關(guān)。
根據EASL指南[3]，60歲以上，或有骨骼疾病（長(cháng)期使用激素或其他有損骨密度的藥物，有脆性骨折史，骨質(zhì)疏松），或有腎功能異常（eGFR＜60min/mL/1.73m2，白蛋白尿＞30mg或中等量蛋白尿，低磷，血透），提示應選擇TAF或ETV，而不是TDF。既往有核苷類(lèi)藥物（即拉米夫定、替比夫定）暴露的患者應優(yōu)先考慮TAF。
AASLD指南[4]中指出，如果懷疑TDF相關(guān)腎功能不全和/或骨病，應停用TDF，根據任何已知的耐藥情況換用TAF或ETV。EASL指南[3]中也有類(lèi)似表述：有發(fā)生腎功能損害或骨病風(fēng)險或有腎臟或骨骼基礎疾病的患者，應根據之前拉米夫定暴露情況，考慮換用TAF或ETV。如果已經(jīng)應用TDF治療，從更安全長(cháng)期治療的角度講，可以考慮換用TAF。
關(guān)于劑量調整
ETV和TDF在腎功能不全（eGFR＜50mL/min）的患者中，需要調整劑量。在eGFR＜30以及血透人群中，ETV的應用數據很少。TAF在年齡＞65歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中（包括eGFR≥15mL/min或eGFR＜15mL/min的血透患者），均無(wú)需調整劑量[16]。
總結
NA應用于慢乙肝的治療已經(jīng)超過(guò)二十年，慢乙肝的管理實(shí)踐也在一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化和一步步拔高中，向著(zhù)“更好”的方向前行。在NA長(cháng)期治療過(guò)程中，我們不應滿(mǎn)足“整體安全性很好”的現狀，而是應該努力優(yōu)化診療方案，給予患者更好的保護。腎臟和骨骼安全是慢乙肝患者長(cháng)期治療中的潛在隱患，臨床醫生需加強對這一問(wèn)題的認識，更全面地思考和評估患者，給予他們更安全有效的管理方案。
參考文獻
1.JunDW，OhHW，AhnHJ，etal.IncreasingAgeandComorbiditiesinaPopulation-BasedStudyofChronicHepatitisB(CHB)Patientsfrom2007to2016inKorea.AASLD2018.Poster2150
2.ButiM，Riveiro-BarcielaM，EstebanR.Long-termsafetyandefficacyofnucleo(t)side**oguetherapyinhepatitisB.LiverInternational.2018；38(Suppl.1)：84–89.
3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
4.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
5.JeongJY，JunDW，SohnJH，etal.RenalSafetyofEntecavirandTenofovirinPatientswithTreatment-Nai？NveChronicHepatitisBVirusInfectioninRealLifeSetting：AMulticenter，RetrospectiveCohortStudy.AASDL2018，Poster2090.
6.AgarwalK，FungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533–540..
7.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
8.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459–466.
9.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
10.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95.
11.AgarwalK，FungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JHepatol.2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
12.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JHepatol2017；152(suppl1)：S25.PS-042
13.VoTL，NishiguchiS，KimHJ，etal.Oneyearafterswitchingfromtenofovirdisoproxilfumarate(TDF)totenofoviralafenamide(TAF)：safetyresultsfrom2phase3studiesinHBeAg-positiveandHBeAg-negativepatientswithchronichepatitisB(CHB).APASL2018.O-HBV-13.
14.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.GaneEJ，GeorgeB，Ray-ChaudhuriD，etal.SafetyandEfficacyat1YearinPostLiverTransplantPatientswithChronicKidneyDiseaseReceivingTenofovirAlafenamideforHBVProphylaxis.AASLD2018.Poster1225
一個(gè)擺在大家面前的客觀(guān)事實(shí)是，慢乙肝患者在慢慢變老。如韓國漢陽(yáng)大學(xué)醫學(xué)院學(xué)者DaewooJun等在會(huì )上報告（摘要號2150）[1]，根據對韓國健康保險審查和評估機構數據庫中符合標準的253，002名成人慢乙肝病例的數據分析，2007年慢乙肝患者的平均年齡為47歲，2016年增加為52歲，65歲以上人群所占比例從10.4%增加為15.7%。
伴隨年齡增加的是，CHB患者的合并癥也在增加。2016年，韓國慢乙肝患者中37%合并高脂血癥、29%合并高血壓、21%合并骨關(guān)節炎、20%合并糖尿病、9%合并骨質(zhì)疏松/骨折、4.8%合并腦血管疾病、2.3%合并慢性腎病，以上數據均較2007年有顯著(zhù)增加（圖1；結果參考自AASLD2018年會(huì )現場(chǎng)展出壁報）。患者年齡老化和合并癥增加均可能影響慢乙肝的管理，臨床應加以重視。
圖1.慢乙肝患者中并存疾病的患病比例
腎臟安全是NA選擇的重要考量因素
腎臟是機體重要的排泄器官，腎臟安全是選擇NA的重要考量因素，特別是對于已經(jīng)有腎功能損害或是有腎損害危險因素的患者。這是因為乙肝常用藥物如恩替卡韋（ETV）和替諾福韋二吡呋酯（TDF）等都主要或全部以原型從腎臟排泄，可通過(guò)不同機制導致腎臟損傷[2]。另一方面，衰老可導致腎功能下降，高血壓、糖尿病等疾病會(huì )對腎臟造成損害，患者的這些基線(xiàn)特征，也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發(fā)生或嚴重程度。
TDF
一些研究報道，在TDF用藥期間有少量病例出現慢性腎小管損傷、eGFR下降和骨礦物質(zhì)密度下降。另外，有TDF治療期間腎功能損害加重，甚至發(fā)生范可尼綜合征的病例報道[3]。盡管上述不良事件的發(fā)生率很低，EASL指南仍然建議，對于TDF治療的所有病例，基線(xiàn)時(shí)均應對腎功能進(jìn)行評估。
ETV
TDF和ETV長(cháng)期治療期間少量患者可出現腎功能下降。AASLD指南[4]指出，現有證據并不說(shuō)明TDF或ETV治療的乙肝患者在腎功能不全、低磷血癥或骨礦物密度方面有顯著(zhù)差異。
AASLD2018上，來(lái)自韓國漢陽(yáng)大學(xué)醫學(xué)院JaeYoonJeong等報告的一項多中心、回顧性隊列真實(shí)世界研究[5]（摘要號2090）也顯示，ETV和TDF治療2年后的患者腎臟功能無(wú)區別。該研究共納入了1349例初治慢乙肝患者，分別使用ETV（531例）或TDF（818例）治療。治療2年后，ETV治療組和TDF治療組的肌酐變化水平差異無(wú)統計學(xué)意義（-0.1vs.0.09mg/dL，P=0.07），eGFR水平變化差異也無(wú)統計學(xué)意義（P=0.24和0.14，使用不同計算方法）。多因素分析顯示，與eGFR水平下降＞25%有關(guān)的***預測因素有基線(xiàn)白蛋白水平、ALT水平、年齡和應用非甾體抗炎藥。
富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）
TAF是乙肝一線(xiàn)治療用藥隊伍中的新成員。它最大的優(yōu)勢或許可稱(chēng)為“靶向肝臟”。TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著(zhù)長(cháng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩定。1b期研究發(fā)現，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[6]。對機制的進(jìn)一步研究[7]顯示，TAF能通過(guò)多個(gè)步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[8]。TAF在肝臟中的高效攝取與肝細胞表達的陰離子轉運多肽（OATP1B1和OATP1B3）有關(guān)，活化主要由羧酸酯酶1介導[7]。所以，TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，從而腎臟和骨骼毒性下降[4]。
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗早期48周[9，10]和96周[11，12]的結果均顯示，TAF治療期間的腎臟安全數據和骨骼代謝數據都比TDF更好，并且TDF治療的患者換用TAF后，可觀(guān)察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和BMD等腎臟和骨骼的安全性指標改善[13]。
AASLD2018上公布了研究的144周數據（摘要號381）[14]。TDF治療3年，肌酐清除率下降的中位數為6.0mL/min，顯著(zhù)高于TAF治療（1.2mL/min）；TAF治療組的eGFRCG僅有輕微下降（圖2）。同樣，治療3年時(shí)，TDF組脊柱和髖關(guān)節的BMD下降更加明顯（圖3）。這提示TAF與TDF相比，持續表現出腎臟和骨骼安全性的改善。
圖2.富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢乙肝全球III期研究144周的eGFR變化
圖3.富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢乙肝全球III期研究144周的骨密度變化
來(lái)自新西蘭的EdwardGane教授團隊報告（摘要號1225）[15]，合并CKD2級或以上腎病的51例肝移植術(shù)后患者按1∶1隨機分組，接受換用TAF或繼續TDF治療48周。所有患者均取得病毒學(xué)應答。TAF組的嚴重不良事件發(fā)生率低于TDF組（12%vs.28%），無(wú)患者停藥（TDF組有1例患者因不良事件停藥）。48周治療期間，TAF組患者的eGFRCKD-EPI增加高于TDF組（3.9vs0.2mL/min/1.73m2），圖4。TAF治療組的脊柱和髖關(guān)節骨密度增加，而TDF組下降（圖5）。
圖4.肝移植術(shù)后患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的腎功能變化
圖5.肝移植術(shù)后患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的骨密度變化
而且在基線(xiàn)有嚴重腎功能不全風(fēng)險因素的患者中，TDF治療和TAF治療的eGFR變化差異和BMD變化差異更加顯著(zhù)。這說(shuō)明在這個(gè)人群中，換用TAF治療較繼續使用TDF治療可獲得腎臟和骨骼安全數據的改善。TAF在這一高危人群中安全、耐受性好，有效。
對腎功能不全人群應用NA的推薦意見(jiàn)
對于NA治療時(shí)腎功能的監測和患者腎功能安全的管理，歐美指南做出了相應推薦，臨床醫生也可參照藥品說(shuō)明書(shū)執行。主要包括：
關(guān)于患者監測和評估
所有患者治療前均應評估腎臟風(fēng)險。
有腎病風(fēng)險的患者不管使用何種NA治療，或使用TDF治療的所有患者，都應定期接受腎功能監測，包括至少一次eGFR檢測和血磷水平檢測。
關(guān)于藥物選擇和換藥
AASLD指南[4]建議，就潛在的長(cháng)期腎臟和骨骼并發(fā)癥風(fēng)險而言，在ETV或TDF間沒(méi)有偏好。TAF與TDF相比，與更低的骨骼和腎臟異常率有關(guān)。
根據EASL指南[3]，60歲以上，或有骨骼疾病（長(cháng)期使用激素或其他有損骨密度的藥物，有脆性骨折史，骨質(zhì)疏松），或有腎功能異常（eGFR＜60min/mL/1.73m2，白蛋白尿＞30mg或中等量蛋白尿，低磷，血透），提示應選擇TAF或ETV，而不是TDF。既往有核苷類(lèi)藥物（即拉米夫定、替比夫定）暴露的患者應優(yōu)先考慮TAF。
AASLD指南[4]中指出，如果懷疑TDF相關(guān)腎功能不全和/或骨病，應停用TDF，根據任何已知的耐藥情況換用TAF或ETV。EASL指南[3]中也有類(lèi)似表述：有發(fā)生腎功能損害或骨病風(fēng)險或有腎臟或骨骼基礎疾病的患者，應根據之前拉米夫定暴露情況，考慮換用TAF或ETV。如果已經(jīng)應用TDF治療，從更安全長(cháng)期治療的角度講，可以考慮換用TAF。
關(guān)于劑量調整
ETV和TDF在腎功能不全（eGFR＜50mL/min）的患者中，需要調整劑量。在eGFR＜30以及血透人群中，ETV的應用數據很少。TAF在年齡＞65歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中（包括eGFR≥15mL/min或eGFR＜15mL/min的血透患者），均無(wú)需調整劑量[16]。
總結
NA應用于慢乙肝的治療已經(jīng)超過(guò)二十年，慢乙肝的管理實(shí)踐也在一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化和一步步拔高中，向著(zhù)“更好”的方向前行。在NA長(cháng)期治療過(guò)程中，我們不應滿(mǎn)足“整體安全性很好”的現狀，而是應該努力優(yōu)化診療方案，給予患者更好的保護。腎臟和骨骼安全是慢乙肝患者長(cháng)期治療中的潛在隱患，臨床醫生需加強對這一問(wèn)題的認識，更全面地思考和評估患者，給予他們更安全有效的管理方案。
參考文獻
1.JunDW，OhHW，AhnHJ，etal.IncreasingAgeandComorbiditiesinaPopulation-BasedStudyofChronicHepatitisB(CHB)Patientsfrom2007to2016inKorea.AASLD2018.Poster2150
2.ButiM，Riveiro-BarcielaM，EstebanR.Long-termsafetyandefficacyofnucleo(t)side**oguetherapyinhepatitisB.LiverInternational.2018；38(Suppl.1)：84–89.
3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
4.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
5.JeongJY，JunDW，SohnJH，etal.RenalSafetyofEntecavirandTenofovirinPatientswithTreatment-Nai？NveChronicHepatitisBVirusInfectioninRealLifeSetting：AMulticenter，RetrospectiveCohortStudy.AASDL2018，Poster2090.
6.AgarwalK，FungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533–540..
7.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
8.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459–466.
9.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
10.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95.
11.AgarwalK，FungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JHepatol.2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
12.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JHepatol2017；152(suppl1)：S25.PS-042
13.VoTL，NishiguchiS，KimHJ，etal.Oneyearafterswitchingfromtenofovirdisoproxilfumarate(TDF)totenofoviralafenamide(TAF)：safetyresultsfrom2phase3studiesinHBeAg-positiveandHBeAg-negativepatientswithchronichepatitisB(CHB).APASL2018.O-HBV-13.
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