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    多年來(lái)，飲酒是否對丙型肝炎的抗病毒治療存在效果仍然存在強烈的爭論，人們試圖從分子機制來(lái)闡釋這種飲酒與丙型肝炎同時(shí)存在會(huì )產(chǎn)生對肝損害的協(xié)同效應，但依舊無(wú)法完全闡明。本文將從流行病學(xué)，飲酒對丙型肝炎進(jìn)展和治療的影響，以及可能的協(xié)同機制這三方面進(jìn)行綜述。
 

    一、流行病學(xué)

    據WHO統計，全球HCV感染率約為3%，地區差異較大，北美1%，北非10%。男性高于女性（2.5%vs.1.2%）。世界范圍估計有1億7千萬(wàn)人感染HCV，其中75%成為慢性。我國抗HCV陽(yáng)性率約為3.2%。各地也有一定差異，以長(cháng)江為界，北方高于南方（3.6%vs.2.9%）。

    酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是由大量飲酒所致的肝臟疾病。在德國近50%慢性肝病由酗酒引起，每年有超過(guò)18000人死于A(yíng)LD。在中國，隨著(zhù)生活水平的提高，每年人均飲酒量以400%的速度增長(cháng)，有些地域甚至更多，酗酒相關(guān)疾病也迅速增長(cháng)。

    調查發(fā)現，90%～100%的酗酒者會(huì )發(fā)展為酒精性脂肪肝，其中10%～35%進(jìn)展為酒精性脂肪性肝炎，8%～20%在10～20年進(jìn)展為酒精性肝硬化。據美國CDC報告，美國肝病患者中HCV感染占26%，酒精性肝病占24%，兩者并存在者占14%。

    二、飲酒對丙型肝炎的影響

    （一）飲酒對丙型肝炎進(jìn)展的影響

    飲酒對丙型肝炎進(jìn)展存在影響，主要證據來(lái)自三個(gè)方面：

    1.HCVRNA的量隨酒精攝入量增加而增加。Pessione等對233位丙型肝炎患者進(jìn)行了調查，結果發(fā)現HCVRNA的量隨每周飲酒量的增加而升高（P＜0.0001）。Zhang等在HCV感染的Huh.8細胞培養基中分別加入0～100mmol的酒精，發(fā)現隨著(zhù)酒精濃度的增加，HCVRNA的水平升高。

    2.飲酒加劇了丙型肝炎肝纖維化進(jìn)展。Poynard等對2000多名丙型肝炎患者的調查發(fā)現，每天飲酒量>50g是纖維化進(jìn)展的***危險因素（P＜0.001）。Harris等的一項前瞻性研究發(fā)現每日飲酒>80g的丙型肝炎患者發(fā)生肝纖維化的相對危險度為31.1，而單純丙型肝炎僅為7.1。Pessione等也發(fā)現纖維化評分隨每周飲酒量的增加而升高。

    3.飲酒大大加劇了肝細胞肝癌（hepatocellularcarcinomas，HCC）的發(fā)生風(fēng)險。Miyakawa等對114位因輸血感染丙型肝炎患者研究發(fā)現，飲酒患者HCC的發(fā)生率為60%，而非飲酒患者的發(fā)生率為31%（P＜0.05）。Kubo等對進(jìn)行HCC切除術(shù)的80位HCV感染者的肝組織病理進(jìn)行比較，發(fā)現每日飲酒>86g的患者發(fā)生高分化癌的比例比不飲酒者低（5%vs.45%，P<0.0001）。每日飲酒>80g單獨造成HCC的風(fēng)險是正常人的5倍，HCV感染單獨造成HCC的風(fēng)險是正常人的20倍，飲酒與HCV感染同時(shí)存在造成HCC的風(fēng)險是正常人的100多倍。

    （二）飲酒對丙型肝炎治療的影響

    目前，對于飲酒是否會(huì )降低丙型肝炎抗病毒治療療效的觀(guān)點(diǎn)還不一致。Zhang和Mochida等分別在培養的細胞和丙型肝炎患者中證實(shí)了酒精能夠減弱IFN治療應答。Mochida等研究確認，非飲酒者對IFN治療的應答率（包括生化學(xué)和病毒學(xué)應答）是飲酒者的3倍。Ohnishi等則按丙型肝炎飲酒量不同分組，發(fā)現飲酒量越大IFN治療應答率越低，不飲酒組、中度飲酒組、重度飲酒Ⅰ組（治療前戒酒超過(guò)6個(gè)月）、重度飲酒Ⅱ組（治療前剛剛戒酒）患者對IFN治療的完全應答率分別為27.7%、25.0%、15.8%、0（不飲酒組與重度Ⅱ組比較P＜0.05）。

    然而，另外一些臨床調查與上述結果不同，未發(fā)現酒精對丙型肝炎治療應答的影響。Costentin等對69例丙型肝炎患者的抗病毒治療效果進(jìn)行觀(guān)察，飲酒者與非飲酒者的持續病毒學(xué)應答率分別為32.3%和25.8%，差異無(wú)統計學(xué)意義（P>0.05）。Marcia等在421例丙型肝炎患者的調查也獲得了相同結果。

    三、可能的協(xié)同機制

    1.酒精通過(guò)激活NF-ΚB和**系統來(lái)加強HCV的**

    核因子ΚB（nuclearfactorΚB，NF-ΚB）是控制病毒**和細胞因子產(chǎn)生的重要轉錄核因子，酒精可能通過(guò)激活NF-ΚB調節HCV的**。Zhang等通過(guò)對HCV感染的Huh.8細胞觀(guān)察發(fā)現，使用NF-ΚB抑制劑不僅能夠逆轉酒精對HCVRNA表達的促進(jìn)作用，而且可以抑制酒精引起的NF-ΚB的激活。實(shí)驗中發(fā)現其所孵育的Huh.8、Huh.7細胞均有**受體表達，同時(shí)使用納洛酮抑制**受體后，可明顯逆轉酒精升高的HCVRNA水平，并且抑制了酒精對NF-ΚB啟動(dòng)子的激活。Hou等發(fā)現酒精可以引起NF-ΚB遷移到核內，NF-ΚBDNA綁定增加，從而調節HCV的**。

    2.脂質(zhì)代謝和NADH/NAD+比率改變影響HCV**

    Scott等發(fā)現抑制細胞色素P450（cytochromeP4502E1，CYP2E1）或者乙醛脫氫酶可以抑制酒精對HCV**的增強作用，同時(shí)酒精可以增加NADH/NAD+比率。除此外用他汀類(lèi)藥物抑制宿主的甲戊二羥酸途徑及脂肪酸合成可以削弱酒精引起的HCV**加強；反之，抑制β氧化可以促進(jìn)HCV的**。外源性及內源性活性氧可以抑制基因2a型和基因1b型HCV的**。因此表明脂質(zhì)代謝和NADH/NAD+比率改變比氧化應激對HCV**的影響更大。

    3.TLR-4依賴(lài)機制及其下游的胚胎干細胞關(guān)鍵蛋白在HCV和酒精聯(lián)合肝損傷中扮演重要角色

    Keigo等證明了NS5A和酒精可以通過(guò)加強和（或）持續激活TLR4信號通路共同引起肝細胞損傷及轉化，這是由于HCVNS5A誘導的TLR-4通路和內毒素血癥與飲酒相關(guān)。另外，胚胎干細胞關(guān)鍵蛋白（Nanog）作為T(mén)LR4的下游基因，與肝臟腫瘤的形成密切相關(guān)，但它不能單獨致瘤，而是TLR4依賴(lài)的重要致瘤基因。

    4.酒精通過(guò)上調miR-122、GW182和HSP90增加HCV的**

    最近許多實(shí)驗都證明GW小體（Gwbodies，GWB）相關(guān)蛋白是參與HCV**的一種重要的宿主蛋白。Hou等發(fā)現HCV感染的Huh7.5細胞暴露在25mmol的酒精中，GWB的重要標志物GW182蛋白及其mRNA水平均上調，同時(shí)促進(jìn)HCVRNA水平上升；在使用iRNA敲除GW182后，酒精引起的HCVRNA及蛋白的升高得到明顯抑制，并且miR-122水平顯著(zhù)降低；而過(guò)表達GW182后，miR-122水平升高，HCV**增強，這表明酒精可以通過(guò)上調GW182來(lái)增強miR-122的表達，從而增強HCV**及其蛋白水平。另外，Hou還發(fā)現GW182與HCV蛋白NS3、core、NS5產(chǎn)生免疫共沉淀反應，推測GW182增強HCV**的另一機制是參與組成膜相關(guān)復合體。同時(shí)研究發(fā)現細胞中能夠維持蛋白穩定性的熱休克蛋白（heatshockprotein90，HSP90）與GW182蛋白共定位，所以推測HSP90可以通過(guò)穩定miR-122-GW182復合物來(lái)加強該復合物與HCVUTR結合，使HCVRNA水平上升。

    5.酒精上調miR-122，同時(shí)下調CyclinG1，以增強HCV的**。

    研究發(fā)現在肝臟細胞或肝臟來(lái)源的細胞系中，miR-122與細胞周期蛋白G1（CyclinG1）mRNA的3’端非編碼區域（3’UTR）結合，通過(guò)調節CyclinG1在肝臟中發(fā)揮作用。在對HCV感染的Huh7.5細胞的實(shí)驗中，Hou等發(fā)現酒精可明顯升高miR-122水平，miR-122表達與CyclinG1表達呈負相關(guān)。并首次指出miR-122上調與CyclinG1下調對HCV**具有促進(jìn)作用。抑制CyclinG1表達可顯著(zhù)增強HCV**及HCVNS3蛋白的表達，而過(guò)表達CyclinG1則明顯抑制HCV**。這表明miR-122能夠通過(guò)下調其靶基因CyclinG1的表達，從而促進(jìn)HCV的**。

    總體而言，酒精與HCV的協(xié)同損害機制不可能是單一的，必然是各個(gè)途徑相互作用相互影響的網(wǎng)狀系統。隨著(zhù)分子機制的日益明朗，對于指導臨床治療將有著(zhù)更加深遠的意義。