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研究確定一個(gè)新抑癌因子家族

2011-10-25 09:00 閱讀:1370 來(lái)源:生物通 作者:q****e 責任編輯:qionghe
[導讀] 近日來(lái)自美國**衛生研究院、美國癌癥研究所(NCI-Frederick)、德克薩斯大學(xué)西南研究中心以及范德比爾特大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員在小鼠實(shí)驗中證實(shí)Sirtuin家族成員SIRT2是一種重要的腫瘤抑制因子,SIRT2異常可導致性別特異性腫瘤形成。由于此前科學(xué)家們已證

    近日來(lái)自美國**衛生研究院、美國癌癥研究所(NCI-Frederick)、德克薩斯大學(xué)西南研究中心以及范德比爾特大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員在小鼠實(shí)驗中證實(shí)Sirtuin家族成員SIRT2是一種重要的腫瘤抑制因子,SIRT2異常可導致性別特異性腫瘤形成。由于此前科學(xué)家們已證實(shí)Sirtuin家族的另外兩個(gè)成員SIRT1和SIRT3與癌癥發(fā)生密切相關(guān),這一研究由此確定了一個(gè)新的抑癌因子家族。相關(guān)研究成果于10月17日在線(xiàn)發(fā)表在國際著(zhù)名生物學(xué)期刊《細胞》(Cell)旗下的子刊《癌細胞》(Cancer Cell)上。

    領(lǐng)導這一研究的是著(zhù)名的華人科學(xué)家鄧初夏教授,其早年畢業(yè)于南充師范學(xué)院(現華西師范大學(xué)),1986年赴美學(xué)習,在猶他大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間師從從師馬里奧?卡佩奇教授(Mario Capecchi, 2007年獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎),現為美國**衛生研究院糖尿病、消化道疾病及腎病研究所(NIDDK)研究員。他主要從事基因打靶和疾病動(dòng)物模型的構建、成纖維細胞生長(cháng)因子及受體(FGF/FGFR)、乳腺癌易感基因BRCA1致癌機理的研究,尤其在乳腺癌發(fā)病機理研究方面有很深的造詣。曾在Nature、Science、Cell及子刊等世界著(zhù)名雜志上發(fā)表論文240余篇。

    Sirtuin蛋白是一組具有NAD+依賴(lài)性的組蛋白去乙酰基轉移酶,包括最初被發(fā)現于酵母細胞中的Sir2以及存在于哺乳動(dòng)物中的同源類(lèi)似物SIRT1-SIRT7。該家族是一個(gè)從細菌到復雜真核生物高度保守的蛋白質(zhì)家族,大量研究證實(shí)Sirtuin具有廣泛的生理功能,并在調控衰老和壽命方面發(fā)揮重要的作用。但目前科學(xué)家們對于Sirtuin家族成員在腫瘤發(fā)生中的作用卻仍存在爭議。

    在這篇文章中,鄧初夏教授與范德比爾特大學(xué)醫學(xué)中心的Gius教授及其同事通過(guò)體外培養細胞及小鼠實(shí)驗檢測了Sirtuin家族成員SIRT2的生理功能。研究人員驚訝地發(fā)現SIRT2缺陷小鼠形成了性別特異性的不同腫瘤,其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌,而SIRT2缺陷雄性小鼠則形成了多種胃腸腫瘤包括肝癌、胰腺癌、結腸癌和胃癌。

    “這是一個(gè)非常令人吃驚的發(fā)現,SIRT2缺陷將導致小鼠形成性別特異性的腫瘤,這表明sirtuin蛋白與性別之間可能存在著(zhù)某種生理聯(lián)系,”Gius說(shuō)。

    在隨后的人類(lèi)癌癥患者病例分析中,研究人員證實(shí)在人類(lèi)乳腺癌、胃腸癌及幾種其他類(lèi)型的腫瘤中SIRT2確實(shí)存在著(zhù)表達抑制,然而胃腸癌的發(fā)病卻并未顯示出明顯的性別特異性。

    盡管目前研究人員無(wú)法確定性別特異性腫瘤形成的確切機制,他們通過(guò)體外培養細胞實(shí)驗還是找到了SIRT2作為腫瘤抑制因子的一些證據。研究人員證實(shí)SIRT2通過(guò)促使共激活子APCCDH1和CDC20脫乙酰化參與了細胞分裂重要組件——分裂后期促進(jìn)復合體(anaphase-promoting complex, APC/C)的活性調控。SIRT2缺失可引起細胞在分裂過(guò)程中發(fā)生異常染色體分離從而導致基因組失穩。研究人員發(fā)現盡管在SIRT2表達下降的初期細胞增殖受到了抑制,隨后這些細胞的生長(cháng)速率逐漸加快,細胞顯示出惡性轉化的跡象。

    過(guò)去的研究證實(shí)sirtuin家族的另外兩個(gè)成員SIRT1 和SIRT3均具有腫瘤抑制作用,新研究確定了這一蛋白家族第三個(gè)具有腫瘤抑制因子功能的成員SIRT2。

    此外,研究人員還表示他們的研究發(fā)現在雌性小鼠中形成的乳腺腫瘤與目前常見(jiàn)的一種乳腺癌腫瘤類(lèi)型——管腔型乳腺癌非常相似,接下來(lái)他們計劃更進(jìn)一步驗證SIRT2是否是管腔型乳腺癌發(fā)生的“驅動(dòng)因子”。如果這一猜測得以證實(shí),這些小鼠將成為研究這類(lèi)疾病最理想的一種動(dòng)物模型,并由此篩選開(kāi)發(fā)出有效的化學(xué)預防藥物。


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