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　　肺癌已成為我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首，分別占比19.59%和24.87%[1]。面對居高不下的發(fā)病率與死亡率，早診早治成了改善肺癌患者整體預后的關(guān)鍵。肺癌血清腫瘤標志物為患者鑒別診斷、治療監測與跟蹤隨訪(fǎng)提供了重要輔助，受到越來(lái)越多的關(guān)注。

　　胃泌素釋放肽前體（ProGRP）在小細胞肺癌（SCLC）臨床診斷、鑒別診斷、療效監測和預后評估中意義重大、應用前景廣闊，但過(guò)去由于檢測方法與其他腫瘤標志物不同，導致檢測結果不準確，限制了臨床應用與推廣。日前，在腫瘤標志物**班交流會(huì )上，北京協(xié)和醫院呼吸內科張曉彤教授與多位國內外檢驗、腫瘤領(lǐng)域的專(zhuān)家就ProGRP在臨床應用中的研究進(jìn)展進(jìn)行了深入探討，分享了發(fā)表在2015年《ClinicaChimicaActa》（《臨床化學(xué)學(xué)報》）上的“ProGRP作為肺癌診斷新型標志物的多中心評估研究”結果，旨在為臨床開(kāi)展ProGRP應用、多學(xué)科綜合改善肺癌患者管理提供切實(shí)有效的指導。

　　 國際多中心研究一期結果發(fā)表證實(shí)ProGRP重要臨床價(jià)值

　　作為一項由六大醫學(xué)中心聯(lián)合開(kāi)展的國際前瞻性試驗，“ProGRP作為肺癌診斷新型標志物的多中心評估研究”選取了包括荷蘭癌癥研究所、德國波恩大學(xué)研究所及科隆/波恩腫瘤整合研究中心、西班牙巴塞羅那大學(xué)附屬醫院研究所在內的四家歐洲醫院，以及北京協(xié)和醫院和首都醫科大學(xué)宣武醫院在內的兩家中國醫院作為研究點(diǎn)，主要針對ProGRP檢測的精密度、穩定性、方法學(xué)的比較及其在肺癌診斷和鑒別診斷中的臨床價(jià)值進(jìn)行全面評估，旨在建立歐洲和中國表面健康人群的參考值。該研究采用了羅氏診斷Elecsys®ProGRP檢測，其抗體設計采用針對ProGRP第48-52個(gè)氨基酸和第57-61個(gè)氨基酸的單克隆抗體，避開(kāi)了凝血酶酶切位點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現了可以同時(shí)滿(mǎn)足血清和血漿樣本進(jìn)行檢測。

　　多中心研究第一階段成果與數據證實(shí)，ProGRP具有重要的臨床價(jià)值：ProGRP在SCLC中表現為高濃度，而在非小細胞肺癌（NSCLC）、其他惡性腫瘤及肺部良性病變中均表現為低濃度，中值為38-40pg/mL，說(shuō)明ProGRP在良性肺部疾病與SCLC中水平分布存在顯著(zhù)差異，僅在SCLC患者中有明顯升高，是SCLC診斷和鑒別診斷的首選血清標志物；當ProGRP特異性為95%時(shí)，選擇84pg/mL作為截斷值時(shí)，其對于SCLC和NSCLC的鑒別診斷敏感性可達78.3%，曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.90。隨著(zhù)疾病嚴重程度的進(jìn)展，ProGRP亦有不同表現，印證了不同水平的ProGRP患者整體預后存在差距，為進(jìn)一步臨床實(shí)驗奠定了基礎。

　　此外，Elecsys®ProGRP檢測使用血清、血漿樣本所獲結果相關(guān)系數達0.97，一致性良好，甚至在<300pg/ml的低水平范圍內也表現出優(yōu)秀的相關(guān)性。同時(shí)，在不同貯存條件下，血清和血漿樣本ProGRP檢測結果均顯示了良好的穩定性。雖然在慢性腎功能損傷的人群中ProGRP水平會(huì )出現一定升高，但僅在患者腎小球濾過(guò)率估計值（eGFR）<30mL/min/1.73m2，即慢性腎衰竭III期時(shí)，才需考慮腎功能損傷對檢測結果的影響。

　　研究結果顯示，作為不受種族、年齡、性別和吸煙史影響的檢測手段，Elecsys®ProGRP檢測擁有良好的精密度，其變異系數（CV）為2.2%—6.0%，電化學(xué)發(fā)光平臺與其他平臺間的檢測結果具有良好的相關(guān)性。目前，除Elecsys®ProGRP外暫無(wú)其他檢測手段可同時(shí)滿(mǎn)足血清和血漿樣本檢測，因此更適于實(shí)驗室操作，可實(shí)現一管血完成所有肺癌檢測項目。同時(shí)，羅氏診斷為臨床提供了更為全面的肺癌標志物聯(lián)合檢測菜單，ProGRP檢測結合細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）以及癌胚抗原（CEA），可有效提高診斷敏感性和特異性。

　　張曉彤教授表示：“第一階段的多中心研究成果幫助我們確定了中國和歐洲表面健康人群的參考范圍，證實(shí)了ProGRP對SCLC鑒別診斷的重要意義。當前，我們正在對ProGRP及其他血清腫瘤標志物在肺癌患者治療和隨訪(fǎng)中的醫學(xué)價(jià)值進(jìn)行第二階段研究，以期獲得更多具有說(shuō)服性的循證醫學(xué)支持數據，并已在第16屆世界肺癌大會(huì )上與業(yè)內專(zhuān)家交流了初步臨床研究結果。

　　 二期研究將為ProGRP療效監測與預后評估提供循證醫學(xué)證據

　　“既往SCLC患者尤其是晚期患者通常以化療為主，進(jìn)行為期4到6個(gè)周期的化療治療，并將CT篩查作為療效監測指標，同時(shí)進(jìn)行整體療效評估和預后判斷。一期研究和先前其他臨床研究已證實(shí)ProGRP在SCLC中存在高表達，與臨床具有相關(guān)性，因此，ProGRP多中心二期臨床研究主要包括臨床療效監測與整體預后評估，判斷ProGRP水平在化療過(guò)程中與CT篩查的相關(guān)性。”張曉彤教授指出。

　　二期研究前瞻性地留取SCLC患者治療前ProGRP水平的血漿或血清以及每個(gè)治療周期前的血液標本，以進(jìn)行ProGRP檢測。根據治療中心常規CT檢測結果，與ProGRP進(jìn)行比對，并采取ROC分析法評估ProGRP水平和CT療效二者相關(guān)性，同時(shí)建立生存分析模型判斷治療前及一線(xiàn)化療治療結束后ProGRP水平與患者整體生存情況是否相關(guān)。

　　該研究入組215組患者，以60歲及以上一線(xiàn)治療的男性患者為主，且中晚期治療患者超過(guò)90%，80%以上均有吸煙史。結果顯示，82%的患者治療前ProGRP基礎水平高于100pg/ml，當AUC達84.0%（特異性44.8%，敏感性87.5%）時(shí)，其ProGRP下降水平和治療效果具有明顯的相關(guān)性，可用于提示治療有效。18%的患者治療前ProGRP基礎水平低于100pg/ml，ProGRP下降水平和治療效果的相關(guān)性就不足，不能作為一個(gè)***的預測因子。

　　此外，研究發(fā)現，第一周期化療治療后，ProGRP變化水平與兩個(gè)周期后常規CT檢查水平明顯相關(guān)，且對CT療效存在提示作用。第一周期后ProGRP水平的顯著(zhù)下降與腫瘤進(jìn)展相關(guān)性高，當AUC達到83%時(shí)，其敏感性可達90%，特異性為54%，即如患者第一周期末ProGRP水平較基線(xiàn)值下降51%以上，則存在95%的可能性提示第二周期CT評估時(shí)不會(huì )出現疾病進(jìn)展。因此，ProGRP水平可比CT更早反應患者診療效果，臨床醫生甚至希望根據ProGRP下降水平來(lái)減少CT實(shí)際使用量，如一個(gè)周期后初始水平明顯下降，極可能幫助排除兩周期之后的CT進(jìn)展。

　　除輔助臨床醫生成功推斷兩個(gè)周期甚至更遠期患者療效外，ProGRP還可幫助判斷整體預后。如以初始ProGRP水平913為分界線(xiàn)，治療前ProGRP高水平的患者生存期遠低于低水平患者，兩者有顯著(zhù)統計學(xué)差異，且第一周期治療后，ProGRP水平亦與患者預后相關(guān)；若以89pg/ml為分界線(xiàn)，治療后ProGRP低水平時(shí)生存期優(yōu)于高水平患者。因此，初始治療時(shí)，ProGRP水平越高，提示預后越差，而治療結束后的ProGRP水平比初始治療的水平對臨床預測更為有效，一線(xiàn)治療結束后ProGRP水平對預后有顯著(zhù)影響。

　　張曉彤教授表示：“研究初步證實(shí)，ProGRP初始治療水平及一線(xiàn)治療后的水平能夠與患者整體預后相關(guān)，ProGRP在臨床診斷、鑒別診斷、療效評估以及預后隨訪(fǎng)中均有至關(guān)重要的作用。肺癌等腫瘤患者需要臨床實(shí)驗室、檢驗科醫生等多學(xué)科合作、綜合管理。隨著(zhù)新檢驗技術(shù)的發(fā)展，ProGRP也將為臨床肺癌治療，尤其是SCLC患者管理帶來(lái)更大便利，為患者長(cháng)期隨訪(fǎng)和整體預后評估提供有效幫助。”  

　　[1] 中國醫學(xué)論壇報，2014年3月6日.全國腫瘤登記中心2014年最新研究解析.2010年中國腫瘤流行病譜