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    美國成人降膽固醇治療新指南頒布后，在國內外學(xué)術(shù)界引起廣泛爭議。郭藝芳談?wù)勛约旱挠^(guān)點(diǎn)。這是郭藝芳本人的純學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)：

    1.爭議的焦點(diǎn)

    在于對于心血管病患者及其高危人群是否應該更為積極的應用大劑量、高強度他汀治療？

    2.爭議的起源

    臨床研究證據的不足以及現有證據的不一致性。

    3.爭議的本質(zhì)

    “降膽固醇是硬道理”還是“他汀治療是硬道理”?“大幅度降膽固醇是硬道理”還是“大劑量高強度他汀治療是硬道理”?

    百年學(xué)說(shuō)“膽固醇理論”可否作為理解降膽固醇治療與心血管獲益的理論基礎？（膽固醇理論的核心要旨：膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化病變。基于此理論，無(wú)論采取何種方式，只要能夠安全顯著(zhù)的降低膽固醇水平就可以達到心血管病一級預防和二級預防的目的。）

    4.已經(jīng)肯定的問(wèn)題

    常規劑量他汀治療可顯著(zhù)改善高膽固醇血癥以及心血管病患者及其高危人群的心血管預后。證據基礎：4S等多項降脂治療臨床試驗以及Mills EJ等2008年JACC薈萃分析與Brugts JJ等2009年BMJ薈萃分析。

    5.現行降膽固醇治療目標值的依據

    2004年部分更新的ATP3指南以及此后多種歐美國家指南均建議將LDL-C<l.8mmol/L做為心血管風(fēng)險極高危患者的降膽固醇目標值。其主要依據是HPS研究與PROVEIT研究。

    6.增加他汀劑量能否更多獲益？

    與常規劑量他汀相比，IDEAL研究與***研究提示應用高強度大劑量他汀可更為有效的降低主要心血管事件復合終點(diǎn)的發(fā)生率。

    7.對上述臨床研究證據的解析

    在針對急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者所進(jìn)行的兩項代表性的研究中，PROVEIT-TIMI 22顯示強化他汀治療可以顯著(zhù)降低主要復合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。但進(jìn)一步分析可見(jiàn)，其主要終點(diǎn)發(fā)生率的降低主要是由血運重建與不穩定心絞痛住院等“軟”終點(diǎn)所驅動(dòng)的，諸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”終點(diǎn)事件并未減少。A to Z試驗則發(fā)現與標準治療組相比，強化他汀治療并未能顯著(zhù)降低主要終點(diǎn)事件危險性，但顯著(zhù)增加了肌病發(fā)生率。以***和IDEAL為代表的針對穩定性冠心病患者進(jìn)行的強化他汀治療試驗亦同樣如此：***研究顯示強化他汀治療組主要復合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著(zhù)降低（雖然最值得關(guān)注的“硬”終點(diǎn)心血管死亡率未顯著(zhù)減低），而在IDEAL研究中強化降膽固醇組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率并未呈現統計學(xué)顯著(zhù)性下降。由此可見(jiàn)，迄今關(guān)于強化他汀治療與臨床獲益的證據仍算不上“確鑿”.目前對于強化他汀治療策略的爭議主要源自于現有證據的模糊與不足。

    8.進(jìn)一步降低膽固醇水平能否獲益？

    2010年CTT薈萃分析表明，降低LDL-C幅度與心血管事件減少之間存在著(zhù)明顯的量效關(guān)系，且這種量效關(guān)系不依賴(lài)于基線(xiàn)LDL-C水平。即便基線(xiàn)LDL-C<2.0mmol/L的患者，經(jīng)過(guò)降膽固醇治療（主要是他汀治療）同樣具有相似幅度的獲益。這一薈萃分析為2011年ESC/EAS指南繼續推薦LDL-C<1.8mmol/L的目標值提供了支持。然而，由于該薈萃分析所納入的研究中主要是他汀治療試驗，仍然不能回答“強化他汀治療是硬道理”還是“強化降膽固醇是硬道理”這一關(guān)鍵問(wèn)題。

    9.如何***當前困局？

    一個(gè)可行的方法是按照IDEAL或***的研究設計，比較常規劑量他汀治療與常規劑量他汀加膽固醇吸收抑制劑依折麥布治療對心血管高危患者主要終點(diǎn)事件的影響。現已證實(shí)，他汀加依折麥布可以顯著(zhù)降低LDL-C水平，且不增加安全性事件風(fēng)險。倘若：與常規劑量他汀治療相比，他汀加依折麥布在強效降低LDL-C的同時(shí)能夠與大劑量他汀治療具有相似幅度的獲益，則可證實(shí)強效降膽固醇是硬道理；倘若LDL-C顯著(zhù)降低而終點(diǎn)事件未顯著(zhù)減少，則說(shuō)明大劑量他汀是硬道理。于是，關(guān)于大劑量強化他汀治療的爭議可在很大程度上得以解決。

    例如設計這樣一項樣本規模足夠大的研究：阿托伐他汀（10-20mg）PK阿托伐他汀（10-20mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）的隨機化對照的臨床終點(diǎn)試驗，其結果將會(huì )很有說(shuō)服力。

    說(shuō)到這里，一些朋友可能會(huì )想到SHARP研究。該研究表明，與辛伐他汀20mg相比，聯(lián)合應用辛伐他汀（20mg）與依折麥布可以大幅降低LDL-C水平，同時(shí)顯著(zhù)降低慢性腎病患者主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。應該說(shuō)這一研究具有重要啟示。然而，該研究所針對的目標人群是慢性腎病患者，倘若其受試者是一般冠心病患者或其高危人群則更有說(shuō)服力了。因此僅根據這一研究仍不能證實(shí)強化降膽固醇是硬道理。

    10.小結

    說(shuō)來(lái)說(shuō)去，因為現有證據不夠全面，目前難以得出肯定性結論，只能繼續爭議下去了……誰(shuí)有能力、有錢(qián)、有興趣、有勇氣完成一項我剛提到的臨床研究，對于進(jìn)一步完善現行的降膽固醇治療策略、化解目前的爭議將會(huì )是功德無(wú)量的。

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