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    LMNA基因的產(chǎn)物laminA在翻譯后進(jìn)行一系列的修飾過(guò)程，最初的laminA前體蛋白（prelaminA）先在C末端CAAX序列的半胱氨酸處發(fā)生法尼基化（farnesylation），隨后末端的AAX序列被剪切掉，半胱氨酸再發(fā)生甲基酯化，然后由蛋白酶ZMPSTE24剪切掉末端15個(gè)氨基酸。

    在HGPS,外顯子11點(diǎn)突變形成了一個(gè)新的剪接位點(diǎn)：G|GT（A/G）AGT,導致prelaminA的mRNA缺失了外顯子11最后的150個(gè)核苷酸。翻譯時(shí)閱讀框未被改變，翻譯出的突變laminA蛋白缺失了laminA蛋白內部靠近C末端的50個(gè)氨基酸，我們將這個(gè)突變蛋白叫早老蛋白（progerin）。由于缺失的50個(gè)氨基酸內包含蛋白酶ZMPSTE24的識別位點(diǎn)，progerin因此不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的laminA。法尼基化的功能是將prelaminA插入核膜以進(jìn)行以后兩步的剪切過(guò)程，永久法尼基化的progerin無(wú)法從核膜上脫離下來(lái)，其它核纖層蛋白由于與progerin結合成復合體也無(wú)法脫離核膜，最終使細胞核結構和功能受損。

    4.細胞學(xué)研究

    HGPS成纖維細胞在早期傳代的過(guò)程中能夠維持正常核形態(tài)，傳代后（passage13-26）開(kāi)始發(fā)生細胞核開(kāi)始嚴重變形。光鏡和電鏡下可見(jiàn)HGPS細胞核形態(tài)發(fā)生明顯改變：核膜“出泡”，核纖層蛋白層增厚，核周異染色質(zhì)缺失，核孔聚集。BGPS成纖維細胞的核結構缺陷隨傳代逐漸加重，而且嚴重程度與progerin濃度正相關(guān)，將progerin注射入正常個(gè)體的成纖維細胞中得到了類(lèi)似HGPS細胞的改變，推測progerin隨細胞復制在核內逐漸累積，達到閾值后產(chǎn)生顯性負效應，影響核纖層蛋白的加工，折疊和組裝，造成核骨架的改變。

    進(jìn)一步的實(shí)驗中，將HGPS晚期傳代的細胞注射入正常的laminA,結果不能將高度分裂成小葉狀的細胞核恢復成正常的核形態(tài)，用pre-laminA的特異性抗體檢測到pre-laminA在晚期傳代的HGPs細胞中含量明顯升高，推測progerin的累積抑制pre-laminA加工成laminA,導致pre-laminA累積，progerin和pre-laminh這兩種蛋白的累積共同對核纖層蛋白網(wǎng)絡(luò )造成毒害作用，并使核纖層蛋白網(wǎng)絡(luò )增厚，相關(guān)的功能包括核形態(tài)的維持、基因調控、DNA復制等紊亂。

    5.動(dòng)物模型

    LMNA基因敲除小鼠（sullivan,1999）表現出快速進(jìn)行性擴張型心肌病，類(lèi)似于人類(lèi)常染色體顯性疾病Emery-Dreifussmusculardystrophy。

    Zmpste24基因敲除的純合子小鼠（Pendas,2002）表型類(lèi)似于HGPS,發(fā)育遲緩，心功能不良導致過(guò)早死亡，禿頂，細胞免疫熒光顯示出泡的核外形，但是該模型也表現HGPS不表現的其它特征，比如嚴重的肢端骨溶解。

    按照Emery-Dreifussmusculardystrophy的LMNA基因突變位點(diǎn)進(jìn)行L530P基因敲入的小鼠模型（Mounkes,2003），雜合子LmnaL530P/wt與野生型小鼠表現無(wú)明顯差異，純合子表現出類(lèi)似HGPS的表型，出生后4～5d開(kāi)始出現嚴重的發(fā)育遲緩，4～5w死亡。這種小鼠模型與HGPS患兒類(lèi)似，小頜畸形，牙齒異常，皮下脂肪層缺失，硬皮病樣膠原增加，骨質(zhì)密度減低，肩胛骨畸形，生殖功能不良，但是主動(dòng)脈或其它大血管沒(méi)有明顯病變，新近研究已證實(shí)敲入的突變基因在小鼠體內發(fā)生了更加復雜的剪接異常口。

    另一種基因敲入的小鼠模型（Yang,2005）是將LMNA基因的等位基因突變，只特異編碼progerin,沒(méi)有任何正常的laminA/C,雜合子表現出發(fā)育遲緩和骨骼肌病，但是血管系統特征性表現還未見(jiàn)報道。

    最近NIH的FrancisSCollins（2006）等將攜帶有人G608G突變的LMNA基因的細菌人工染色體用原核顯微注射的方法注入小鼠受精卵得到HGPS小鼠模型，雖然未見(jiàn)有HGPS的外部表型，但是表現出進(jìn)行性血管平滑肌缺失，十分類(lèi)似于人HGPS最致命的心血管表型。

    6.治療

    目前HGPS還沒(méi)有治療措施。實(shí)驗性治療仍處于在細胞水平。用一段經(jīng)過(guò)修飾的寡核苷酸鏈激活LMNA潛在剪接位點(diǎn)糾正異常剪接，可以消除突變laminA的mRNA及progerin,HGPS成纖維細胞恢復正常的核形態(tài)，細胞核分布，核纖層相關(guān)蛋白，異染色質(zhì)特異性組蛋白修飾，laminA的動(dòng)力成分及幾種相關(guān)基因表達也恢復正常。

    使用RNA干擾技術(shù)抑制早老細胞的progerin表達，為HGPS提供了基因治療的另一途徑，其長(cháng)遠目標是為了干涉冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程。設計在突變mRNA上的shRNA降低了progerin水平，異常的細胞核形態(tài)得到糾正，衰老細胞數減少。用抑制蛋白farnesylation、調控染色體分布的藥物mevinolin和組蛋白去乙酰化抑制劑trichostatin聯(lián)合治療HGPS細胞，降低了progerin水平并恢復異染色質(zhì)至正常分布。用FTI或突變CAAX序列中farnesylation位點(diǎn)（C→S）的方法阻斷蛋白farnesylation分別使HGPS成纖維細胞，HGPS的鼠成纖維細胞，tlGPS的Hela細胞模型出泡的核形態(tài)恢復至正常，progerin從核膜重新回到核質(zhì)中。雖然這種在體外使HGPS細胞核形態(tài)改善的方法不一定能扭轉HGPS的表型，體內發(fā)生不可逆損害的細胞用FTI治療也不能誘導細胞再生，無(wú)論如何，該方法使HGPS治療看到了希望。