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    6月27日，美國食品與藥物管理局（FDA）宣布批準Afrezza（人胰島素）吸入型粉劑上市，這是一種速效吸入型胰島素，可以改善成年糖尿病患者的血糖控制。FDA宣稱(chēng)“這種新的治療選擇拓寬了餐時(shí)胰島素的選擇范圍”.（Journal of diabetes  2014 Nov ; 6 （6）： 489-90）

    在納入1026例1型糖尿病患者的研究中，與皮下注射門(mén)冬胰島素相比，盡管Afrezza導致的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅較小，但并沒(méi)有超過(guò)預設的0.4%非劣效性界限。一項納入同時(shí)接受口服降糖藥的2型糖尿病患者的研究將Afrezza與70%/30%預混雙相中效/速效胰島素類(lèi)似物進(jìn)行比較，結果顯示二者導致的HbA1c降幅相似。FDA要求加上可能導致哮喘與慢性阻塞性肺疾病加重的黑框警告。盡管在入組前對所有受試者進(jìn)行了肺疾病篩查，但Afrezza只用于肺功能正常且無(wú)吸煙史或試驗開(kāi)始前至少戒煙6個(gè)月（22%的1 型糖尿病患者和30%的2型糖尿病患者）的受試者，咳嗽、咽痛或咽部**癥狀是常見(jiàn)副作用。

    FDA審查的數據顯示了哪些潛在不良反應？回顧4月份FDA和MannKind公司Afrezza顧問(wèn)委員會(huì )的會(huì )議簡(jiǎn)報文件后發(fā)現，在超過(guò)3000例使用Afrezza治療的糖尿病患者中有27%出現了咳嗽，而對照組為5%.盡管患者中有4%（對照組為0.1%）因呼吸系統癥狀而退出試驗，但報告的咳嗽“通常很輕、為干咳、短暫、在吸入干粉劑后10分鐘內發(fā)生，且隨著(zhù)時(shí)間推移逐漸減輕”.預設終點(diǎn)[用力肺活量（FVC）、1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、肺總量（TLC）或一氧化碳彌散量（DLCO）較基線(xiàn)下降≥15%]發(fā)生于22%的Afrezza治療組患者和23%的對照者。總的說(shuō)來(lái)，在一項為期2年、納入1554例糖尿病患者的研究中，Afrezza治療組的FEV1總體平均變化只比對照組高1%,但前者FEV1下降>15%的可能性為5.8%,而后者為3.3%,某種程度上意味著(zhù)Afrezza可能會(huì )升高肺疾病發(fā)生風(fēng)險。

    這令人想到了Exubera.Exubera也是一種吸入型胰島素，降糖效果和皮下注射胰島素相似，但與咳嗽增加3——4倍以及肺功能輕度惡化相關(guān)。Exubera于2006年被批準上市，但不到2年就退市了。

    是否有發(fā)生肺癌的風(fēng)險？2例使用Afrezza治療的患者（1例在臨床對照試驗時(shí)、另1例在隨后的擴展試驗時(shí)）發(fā)生了肺癌，發(fā)生率為0.8例/1000人-年，與美國人群肺癌發(fā)生率相似。FDA簡(jiǎn)報文件總結的與Exubera有關(guān)的肺癌發(fā)生率令人擔心：使用Exubera治療的患者肺癌發(fā)生率比對照者高5倍多，盡管病例數仍然很少。

    胰島素依從性問(wèn)題的重要性并非不重要，一種不需要注射的方法確實(shí)具有很大益處。然而，糖尿病患者可能伴發(fā)肺疾病，因此我們在使用這種新藥物時(shí)要非常小心。

    對話(huà)作者

    提問(wèn)：目前，全球糖尿病患者不斷增多，新型降糖藥也不斷涌現，例如胰高糖素樣肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-2）等。然而，這些藥物的安全性問(wèn)題仍令人擔心：既往研究報告GLP-1 與胰腺炎及胰腺癌有關(guān)；沙格列汀可能引起心力衰竭；SGLT-2 與泌尿生殖系感染發(fā)生率較高相關(guān)。正如您在文中提到，Afrezza有關(guān)的肺癌風(fēng)險也讓人擔憂(yōu)。您是怎樣看待這一問(wèn)題的？如何平衡新藥的風(fēng)險和獲益？

    美國紐約西奈山醫學(xué)院Bloomgarden教授：回答該問(wèn)題的關(guān)鍵在于給予患者某種藥物治療后獲益概率有多大。如果患者得的是急癥、不施加治療很可能死亡，且治療方案治愈的可能性很高，此時(shí)基本不用考慮副作用。對于慢性病，情況就復雜得多。真正降糖的成效只體現于最初幾年接受治療的一小部分人。如果治療所導致的危害確實(shí)發(fā)生了，受影響與獲益的比例可能是相當的。

    說(shuō)到這里，問(wèn)題就清楚了。如果藥物不良反應發(fā)生概率為1/1000,可以認為不值得使用，1/100就更不值得了。對于“如何平衡新藥的風(fēng)險和獲益”這一問(wèn)題，不確定因素太多，需要綜合大量數據才能準確回答。