近年來(lái)干細胞從實(shí)驗室走向臨床應用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中,既包括臍帶血存儲頻遭質(zhì)疑,也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細胞”無(wú)可施展的困局。
韓忠朝:國家干細胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授
陳虎:軍事醫學(xué)科學(xué)院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長(cháng)
竺曉凡:中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任
在搜索引擎鍵入“干細胞”“臍帶血”“胎盤(pán)儲存”這樣的關(guān)鍵詞,返回的結果全是問(wèn)號:干細胞治療可靠嗎?臍帶血有必要保存嗎?小孩兒的胎盤(pán)有用嗎?諸如此類(lèi),莫衷一是。
今天,越來(lái)越多的人認識“干細胞”這個(gè)名詞,也越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注“干細胞”的臨床應用。究其原因,人們隱隱約約感覺(jué)到,干細胞“能救命”.
干細胞的確能救命。國家干細胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝在中國科學(xué)報社舉辦的首期“干細胞媒體沙龍”上分享了一個(gè)小故事:2011年日本福島核電站核泄漏事故發(fā)生后,核電站所有工作人員都被要求提前抽取一些自己的干細胞儲存起來(lái),萬(wàn)一再次發(fā)生核泄漏,就用自己的干細胞救命。
然而,盡管干細胞技術(shù)在臨床上的應用代表著(zhù)醫學(xué)發(fā)展的一大方向,也蘊含著(zhù)治愈多種疑難雜癥的希望,但是近年來(lái)干細胞從實(shí)驗室走向臨床應用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中,既包括臍帶血存儲頻遭質(zhì)疑,也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細胞”無(wú)可施展的困局。
臍帶血存儲的短板
今年4月份,《上海商報》報道了一位8個(gè)月大的白血病寶寶不能使用自體臍帶血的案例,給自體臍帶血存儲蒙上一層陰影。專(zhuān)家解釋稱(chēng),1歲以?xún)扔變夯及籽。?ldquo;一般會(huì )推測是先天性的”,在這種情況下,一般不主張使用自體臍帶血干細胞。
這一說(shuō)法得到了中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任竺曉凡的證實(shí)。她指出,自體臍帶血造血干細胞移植確有自救作用,但與其他治療方法一樣具有一定的適應癥,并非適合任何疾病的治療,如果“臍帶血本身就有問(wèn)題”,那么對于這種先天性疾病,臍帶血就“不能用”.
著(zhù)名血液病專(zhuān)家、中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授錢(qián)林生曾表示,在小兒血液病領(lǐng)域,自體臍帶血儲存作為一種治療方法雖然可用,但臨床上應用并不廣泛,“利用率可能不到十萬(wàn)分之一”.
韓忠朝給出了具體數字:目前我國臍帶血存儲接近50萬(wàn)份,但真正用于自體疾病治療的不超過(guò)10例。
臍帶血自體利用率如此之低,先天性遺傳原因(臍血庫在用戶(hù)存儲臍帶血時(shí)需征詢(xún)家族遺傳病史)只是很小的一個(gè)方面,造成臍帶血不能廣泛使用更重要的原因在于,臍帶血中干細胞數量太少,僅能滿(mǎn)足體重在30千克以下的孩童使用,超過(guò)這個(gè)范圍,“治療效果會(huì )很差”.
國際公認的標準是,臍帶血有核干細胞數量至少達到2.0×107才能對應用于1公斤左右體重的人,而一次性臍帶血存儲的有核細胞數量一般在3.0×108左右甚至更低。這對于成人而言,數量顯然是遠遠不夠的。
“一般這時(shí)候大夫不會(huì )采用臍帶血作為首選,而是采用外周血、父母骨髓來(lái)源的干細胞(做移植治療)。”韓忠朝說(shuō),臍帶血中造血干細胞的數量“限制了它不可能用于很多病的治療”.
在理論上,臍帶血造血干細胞的數量能夠通過(guò)人工技術(shù)實(shí)現擴增,不過(guò),人為擴增既要保證干細胞數量增加又不分化成功能細胞,難度較大,目前尚未見(jiàn)報道有成熟的、用于人體干細胞的擴增技術(shù)。
間充質(zhì)干細胞點(diǎn)燃新希望
竺曉凡介紹說(shuō),造血干細胞移植療法對一些白血病、再生障礙性貧血等疾病方面的確有較好的治療效果。并且,由于造血干細胞是國人“認識”最早的干細胞,故其在人們心目中地位很高。隨著(zhù)人們發(fā)現臍帶血中也含有造血干細胞,世界上首家臍血造血干細胞庫很快建成。到2000年,國內也建起了幾個(gè)臍血造血干細胞庫。
存儲臍帶血的價(jià)值,在于它是造血干細胞的一個(gè)來(lái)源。不過(guò),人們很快發(fā)現了臍帶血中的造血干細胞的數量短板。直到在對造血干細胞的發(fā)育過(guò)程與調控機制的研究中,國內學(xué)者率先發(fā)現原來(lái)胎盤(pán)組織中也含有大量的造血干細胞,并一致認為胎盤(pán)是臨床移植用造血干細胞的一個(gè)新的來(lái)源。
作為人類(lèi)發(fā)現最早且使用歷史最長(cháng)的干細胞(從1956年thomas開(kāi)展了第一例骨髓移植并獲得成功算起,造血干細胞至今已有近60年的歷史),造血干細胞一直以來(lái)是成體干細胞中最負盛名的代表。不過(guò),近年來(lái)在坊間流傳能夠“包治百病”的干細胞卻不是造血干細胞。“誰(shuí)”有本事?lián)屓ピ煅杉毎?ldquo;風(fēng)頭”呢?
它叫間充質(zhì)干細胞。“現在所說(shuō)的干細胞亂象,‘這也能治那也能治’,主要說(shuō)的就是這種干細胞。”韓忠朝介紹說(shuō),上世紀90年代科學(xué)家最早在人的骨髓中發(fā)現間充質(zhì)干細胞,現在的研究顯示這一類(lèi)干細胞幾乎存在于人類(lèi)身上所有的組織、器官,“尤其小孩出生的時(shí)候,胎兒的附屬組織(胎盤(pán)、羊膜、臍帶等,又稱(chēng)圍產(chǎn)期組織)中間充質(zhì)干細胞含量非常豐富,免疫原性很低,是有希望變廢為寶的東西”.
“間充質(zhì)干細胞是繼造血干細胞之后,另一類(lèi)在世界范圍內廣泛應用的干細胞。”軍事醫學(xué)科學(xué)院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長(cháng)陳虎在“干細胞媒體沙龍”上介紹說(shuō),由于間充質(zhì)干細胞具有多向分化的能力,在體外可以誘導成脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、心肌細胞、神經(jīng)細胞等等,如果組織器官需要修復,就可以用間充質(zhì)干細胞分化來(lái)的組織細胞來(lái)替代。
陳虎解釋說(shuō),間充質(zhì)干細胞組織修復的作用主要體現在三個(gè)方面,除替代作用外,它還有“旁分泌效應”,即分泌很多的細胞因子(主要包括抗凋芯片亡分子、免疫調節分子、抗疤痕分子、支持作用分子、血管生成分子、趨化作用分子6大類(lèi)),這些因子可以參與組織的修復;另外,間充質(zhì)干細胞還可以抑制排斥反應,起到免疫調節的作用。
“我們最近對174種細胞因子進(jìn)行了蛋白質(zhì)檢測,用臍帶間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞比較,發(fā)現其中101種細胞因子是高分泌的、有變化的,其中22種臍帶間充質(zhì)分泌的量遠遠高于骨髓。”陳虎說(shuō)。
了解干細胞移植的人都清楚,在異體移植過(guò)程中會(huì )出現一種叫作“移植物抗宿主病”(gvhd),即排斥反應。如果排斥反應屬于“重度”,病人很可能會(huì )在30日內死亡。
“我們發(fā)現間充質(zhì)干細胞能夠誘導免疫耐受,即可以減輕排斥反應。”陳虎分享說(shuō),“我們在全世界范圍內第一個(gè)用供者的臍帶間充質(zhì)干細胞來(lái)做聯(lián)合移植,發(fā)現急性gvhd可以從53.3%降到11.1%,慢性gvhd可以從28.6%降到14.3%.”
陳虎等人這一研究成果的論文發(fā)表后,總后衛計委對該技術(shù)的臨床試驗進(jìn)行了批復:“同意你院第307醫院開(kāi)展人臍帶間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主病(gvhd)的臨床實(shí)驗研究。”該論文也獲得了“中國百篇最具影響國際學(xué)術(shù)論文”.
韓忠朝將間充質(zhì)干細胞免疫調控的功能形象地比喻作“細胞社會(huì )的居委會(huì )”,“利用這個(gè)特性可以用其治療很多免疫異常的疾病、炎癥反應等”.陳虎則指出,間充質(zhì)干細胞目前所涉及的適應癥已達到130種。“也就是說(shuō),130種既往藥物治療無(wú)效或者效果很差的疾病,有望通過(guò)間充質(zhì)干細胞進(jìn)行治療。”
間充質(zhì)干細胞在兒童疾病應用領(lǐng)域也蘊含著(zhù)巨大的潛力。“2011年國際上一篇臍帶(血)間充質(zhì)干細胞用于兒童疾病的總結稱(chēng),在兒科多種疾病,包括炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中,間充質(zhì)干細胞都發(fā)揮著(zhù)重要作用。加拿大已經(jīng)批準了使用其作為抗gvhd新藥的研發(fā)。”竺曉凡補充說(shuō),不過(guò)作為疾病的常規治療,還需要規范化的、大樣本的臨床試驗來(lái)支持上述理論。
圍產(chǎn)期干細胞技術(shù)之困
“新生兒圍產(chǎn)組織中,無(wú)論間充質(zhì)干細胞還是造血干細胞含量都非常豐富,而且圍產(chǎn)期干細胞增殖分化能力遠強于人出生后骨髓、血液中的干細胞,并且免疫原性也比較低。”韓忠朝在與媒體互動(dòng)時(shí)一口氣數出圍產(chǎn)期干細胞3個(gè)顯著(zhù)的優(yōu)點(diǎn):臨床用圍產(chǎn)期干細胞符合倫理、移植后成瘤性低、能做到變廢為寶,可以說(shuō)是既安全又實(shí)用。
“圍產(chǎn)期干細胞技術(shù)必將帶來(lái)新的應用。”韓忠朝舉例說(shuō),“我們在世界上第一個(gè)利用胎盤(pán)來(lái)源的干細胞有效治療ⅱ型糖尿病(成人發(fā)病型糖尿病),該臨床試驗結果已發(fā)表;間充質(zhì)干細胞與其他細胞共移植治療21例重癥再障患者也取得了良好的效果(已發(fā)表)。”
另外,在組織工程領(lǐng)域,胎盤(pán)來(lái)源的干細胞還特別適用于3d生物打印技術(shù)。“用可以消化的生物材料,再加上干細胞,在特定的環(huán)境下培育,就可以形成不同的組織,比如肝臟、腎臟。science曾有文章顯示已有一些組織能夠培育出來(lái)了。”韓忠朝說(shuō)。
目前,中國在干細胞技術(shù)領(lǐng)域的研究?jì)H次于美國,而在骨髓、臍帶、胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞等的研究方面處于世界領(lǐng)先的地位,并在世界范圍內首創(chuàng )了臍帶庫、胎盤(pán)庫。然而遺憾的是,由于我國在這一領(lǐng)域的政策、法規不明朗,國家還沒(méi)有一款干細胞新藥在臨床上獲批,韓國則由于政策支持力度大,已批準上市的干細胞新藥數達到3款,與美國數量相等;加拿大(新西蘭同)、澳大利亞也各有一款準予上市的干細胞藥物。
法律專(zhuān)家、共和律師事務(wù)所高級顧問(wèn)張建中非常關(guān)注干細胞領(lǐng)域的法律風(fēng)險和立法規范問(wèn)題。他在“干細胞媒體沙龍”上介紹說(shuō),全球范圍內,不同國家對干細胞技術(shù)臨床應用的立法分為三類(lèi),歐洲的一些天主教國家如奧地利、愛(ài)爾蘭、波蘭、挪威等僅對干細胞研究就采取嚴格禁止的態(tài)度;德、美、意等國則對干細胞研究和應用采取謹慎限制的態(tài)度,比較有代表性的是美國總統***甫一上臺就“解禁”了干細胞的研究并給予支持;再就是以韓國為代表的采取靈活的支持態(tài)度的國家,包括中國在內。
“但是中國在立法規范層面上仍顯滯后,這也是法律本身特性決定的。”張建中認為,政策是制定法律的依據,然而我國在干細胞醫療的政策上還沒(méi)有上升到人大立法的層次,這與是否支持和鼓勵無(wú)關(guān),而是關(guān)乎“混亂的市場(chǎng)”“要求一部高質(zhì)量的法規”和“公眾的認知”等因素。
“我們用干細胞做許多疾病的臨床試驗,并不是都能十分清楚(療效),但是我們看到在治療這些威脅人類(lèi)的疾病時(shí)干細胞技術(shù)有幫助,這就是文明的進(jìn)步,就應該支持。”陳虎講到這些時(shí)態(tài)度很認真,“排斥反應很?chē)乐兀c眼睜睜在30天內看著(zhù)患者死亡相比,間充質(zhì)干細胞能夠將70%的病人救活,最長(cháng)的有4年(存活),我認為就應該批準臨床應用。”
“我們不要去炒作干細胞技術(shù),能夠治療什么病、是否有這個(gè)基礎、是否有理論依據、是否有實(shí)踐證明,這樣去評價(jià)比較好。”陳虎說(shuō)。同時(shí)他也表示,由于干細胞制品有“人種”區分的特殊性,能夠限制歐美的干細胞產(chǎn)品進(jìn)入中國,“可以等著(zhù)我們,否則中國干細胞的研究局面決不會(huì )是今天這樣,可能指導原則早就出來(lái)了”.
延伸閱讀
應用干細胞技術(shù)貴不貴?
有媒體報道稱(chēng),目前多國批準的美國公司的干細胞制品的臨床應用,價(jià)格不菲,動(dòng)輒數十萬(wàn)美元。如果干細胞醫療價(jià)格如此不“親民”,那么這項技術(shù)恐怕也無(wú)從“飛入尋常百姓家”了。我們不禁要問(wèn),到底哪些技術(shù)環(huán)節使得干細胞臨床應用的成本如此高昂?我們國家在發(fā)展這一技術(shù)方面也存在這樣的情況嗎?
國家干細胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝分析說(shuō),報道所述的干細胞產(chǎn)品可能是美國osiris公司用于兒童急性移植抗宿主疾病(gvhd)的、來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細胞的干細胞制品。“骨髓間充質(zhì)干細胞非常有限,增殖分化能力也有限,需要在體外傳代培養、擴增,但一般傳到6——8代就傳不下去了。加之骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞要靠捐贈,也會(huì )增加成本。”
“現在幾乎全球都認可臍帶、胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細胞是優(yōu)于骨髓來(lái)源的,這些間充質(zhì)干細胞數量非常多,而且最多可以傳30代。”韓忠朝估計,“(采用)我們的技術(shù),如果獲得國家食品藥品監督管理總局批復的話(huà),一個(gè)療程也就幾萬(wàn)塊錢(qián)。”
軍事醫學(xué)科學(xué)院細胞與基因治療中心主任、全軍造血干細胞研究所所長(cháng)陳虎認為,中國科學(xué)家在圍產(chǎn)期干細胞領(lǐng)域的研究是走在前列的,擁有所有專(zhuān)利,如果中國的藥監部門(mén)能夠將這些專(zhuān)利、技術(shù)批成藥品,“價(jià)格會(huì )比傳說(shuō)中下降很多很多”.
陳虎也指出,目前美國骨髓干細胞的來(lái)源是從18——36歲健康男性身上采骨髓,如果要分離、傳代到臍帶間充質(zhì)干細胞同樣代數的細胞,一條臍帶相當于50個(gè)人的骨髓細胞,而且安全性比臍帶要差,成本高是肯定的。
“最終能用到臨床當藥品,我相信肯定是臍帶或胎盤(pán)的干細胞。”陳虎說(shuō)。
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