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    即使是身心正常，健康的夫婦也難以保證一定會(huì )孕育出“正常”的后代。懷胎十月是一個(gè)神奇的歷程，這一歷程是一天天走過(guò)來(lái)的，是一件件細碎的小事連接的，對于孕婦，生活的方方面面都會(huì )影響腹中的胎兒，因此孕婦應注意生活中每個(gè)細小的環(huán)節，并耐心地應對，讓孕期生活輕松愉快。為了以最佳的狀態(tài)迎接新生命，未來(lái)的父母必須做好孕前的細節準備。妊娠期內孕婦的身心會(huì )發(fā)生很大的變化，作為孕婦就要正視這些細節變化，要知道哪些事能做，哪些事不能做。

    研究發(fā)現：早期妊娠的自然流產(chǎn)率為10%——20%,先天畸形的發(fā)生率為2%——3%;生活方式對妊娠結果影響很大，已經(jīng)證實(shí)妊娠期間吸煙、飲酒、咖啡攝入過(guò)多及營(yíng)養不良等對胎兒會(huì )產(chǎn)生不良影響；孕前肥胖可增加胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險。此外，孕期精神病是胎兒先天畸形和圍產(chǎn)兒死亡率的***危險因素。

    事實(shí)上，藥物導致的胎兒畸形約占胎兒畸形總數的5%左右。藥物可能導致的畸形包括明顯畸形（major malformation）（妊娠頭三個(gè)月出現），新生兒毒性（妊娠后期三個(gè)月出現），另有長(cháng)期的神經(jīng)作用及增加成年期的軀體健康問(wèn)題。

    孕期精神藥物治療是否安全尚無(wú)法確定，因為不可能在人體進(jìn)行前瞻性的對照實(shí)驗研究。因此，對于孕期精神藥物治療的選擇都是基于一些有局限性的資料，這些局限性主要體現在：無(wú)法控制是疾病本身的作用還是藥物的作用；個(gè)案報道資料的偏差；人體試驗資料的缺乏。對于一些新藥，早期報道過(guò)的不良結果可能被或不被重復，是否中止或繼續使用該藥的風(fēng)險與效益則基于一種叫做最好的猜測（best guess）評估的基礎之上。即使是使用多年的藥物，也很少有長(cháng)期后果方面的資料。

    此外，由于懷孕會(huì )增加精神疾病患病和復發(fā)的風(fēng)險，因此，患者及其家屬如何看待藥物治療的利弊至關(guān)重要，有時(shí)甚至是左右治療者做出決策的關(guān)鍵因素。

    一、孕婦治療方案的討論

    對于一個(gè)罹患精神疾病的孕婦，在決定藥物治療方案前，需要與患者及其監護人進(jìn)行全面的討論。如有可能，提供個(gè)體化的書(shū)面材料來(lái)解釋各種風(fēng)險是最好的。應一起探討藥物治療的絕對及相對風(fēng)險。應使用自然概率來(lái)表述風(fēng)險，而不是百分比，如每10人中有1人而不是10%.一般來(lái)講，討論需要涉及以下內容。

    ①孕婦處理疾病未治期或閾下癥狀（subthreshold symptoms）的能力。

    ②未經(jīng)治療的精神障礙對胎兒或嬰兒的潛在影響。

    ③突然中止藥物治療所帶來(lái)的風(fēng)險。

    ④既往疾病發(fā)作時(shí)的嚴重性，對藥物治療的反映情況及個(gè)人對治療的喜好。

    ⑤對于未患精神障礙的孕婦，其胎兒患先天畸形的風(fēng)險如何。

    ⑥孕期及產(chǎn)后藥物治療可能的危害，包括藥物過(guò)量所造成的危害及一些不確定的風(fēng)險。

    ⑦對于正在服藥且已懷孕的婦女，停止使用藥物并不能解除胎兒畸形的風(fēng)險。

    二、孕期處方精神藥物的基本原則

    （1）對所有育齡期女性精神障礙患者：①要經(jīng)常與其討論懷孕的可能性（因許多懷孕是計劃之外的）。②應告知盡量避免使用孕婦禁用藥（尤其是丙戊酸鹽和卡馬西平）。如果處方中有這些藥物，即使患者不打算懷孕，也應該告知這些藥物具有致畸性。

    （2）對新近診斷精神疾病的孕婦：①除非利明顯大于弊，否則妊娠前三個(gè)月（主要器官形成期）應避免使用所有藥物。②必須使用藥物治療時(shí)，應使用藥物的最低有效劑量。

    （3）對正在服用精神藥物且打算懷孕者：①如果患者目前情況良好且復發(fā)的可能性很小，則可以考慮停藥。②對重性精神病且復發(fā)風(fēng)險高的患者，停藥是不明智的選擇。可以考慮換用對胎兒影響小的藥物，但應告知換藥可能增加復發(fā)的風(fēng)險。

    （4）對正在服用抗精神病藥且已懷孕者：①對患重性精神疾病且復發(fā)率高的患者，突然停藥并不明智。與繼續有效的藥物治療相比，復發(fā)對母親及孩子的危害將更嚴重。②建議維持目前有效的藥物治療，不要輕易換藥或為減少胎兒的藥物暴露量而盡量減藥。

    （5）對吸煙患者：建議尼古丁替代療法。

    （6）對所有孕婦：①確保父母雙方都參與所有的決定。②使用最低有效劑量、對孕婦及胎兒危害最小的藥物。③藥物種類(lèi)盡量少。④根據妊娠進(jìn)程調整藥物劑量。妊娠后期（后三個(gè)月）體內的血液總量增加將近30%,這時(shí)往往需要增加藥物劑量。血藥濃度監測有用。要注意的是，妊娠期間肝酶的活性變化很大，妊娠后期CYP2D6的活性提高將近50%,而CYP1A2的活性降低70%以上。⑤考慮轉診接受?chē)a(chǎn)醫學(xué)服務(wù)。⑥保證必要的胎兒監測，要意識到藥物對胎兒出生時(shí)可能產(chǎn)生的問(wèn)題。⑦告訴產(chǎn)科醫生患者的精神藥物使用情況及可能的并發(fā)癥。⑧產(chǎn)后監測嬰兒的撤藥癥狀。⑨對患者所有的診療決策過(guò)程進(jìn)行記錄。

    三、孕期及產(chǎn)后精神病

    懷孕會(huì )增加精神疾病的發(fā)生和復發(fā)。在普通女性中，患圍產(chǎn)期精神障礙的概率為0.1%——0.25%,在分娩后的一個(gè)月內，患精神病的相對風(fēng)險會(huì )增加20倍（增加到30%——50%）。既往曾患產(chǎn)后精神病者，在再次生產(chǎn)后的復發(fā)概率為50%——90%.孕婦圍產(chǎn)期的精神病如不予以治療，可能導致嚴重后果。因此，對于疾病嚴重者，藥物治療是必要的。

    1.抗精神病藥物治療

    （1）第一代抗精神病藥物（FGAs）一般認為FGAs致畸風(fēng)險最小。大多數資料來(lái)自低劑量吩噻嗪類(lèi)藥物治療原發(fā)性妊娠子癇劇吐（該類(lèi)藥物有增加先天畸形的風(fēng)險），其中有部分研究提示先天畸形風(fēng)險有所增加，但并無(wú)先天畸形的聚集（clustering）發(fā)生。此結果提示，孕婦子癇嚴重程度對畸形的影響可能比治療藥物的影響更大。氟**醇可能導致肢體畸形，但即使屬實(shí)，這種概率也相當低。此外，曾有過(guò)FGAs導致新生兒運動(dòng)障礙和吩噻嗪類(lèi)藥物引起新生兒黃疸的報道。綜上所述，仍無(wú)法明確FGAs對胎兒及其后的生長(cháng)發(fā)育是否完全無(wú)害。然而，對這些藥物幾十年來(lái)的使用結果表明：任何風(fēng)險都不大，大部分研究也證實(shí)了這一假設。

    （2）第二代抗精神病藥物（SGAs）資料正在積累之中，有關(guān)奧氮平和氯氮平的研究相對較多。有研究發(fā)現：奧氮平可能引起低體重兒及增加新生兒進(jìn)重癥監護室的概率，并且可能誕下巨大兒，誕下巨大兒可能與奧氮平增加妊娠期糖尿病風(fēng)險有關(guān)。盡管奧氮平在導致胎兒先天畸形方面相對安全，但也有報道可能引起臀部發(fā)育不良、腦膜突出、瞼緣粘連及神經(jīng)管缺陷等問(wèn)題。其中，神經(jīng)管缺陷更可能與孕前肥胖有關(guān)而非藥物作用。最為重要的是，目前尚未發(fā)現奧氮平會(huì )引起具有聚集性的先天畸形。

    氯氮平似乎不會(huì )增加胎兒畸形的風(fēng)險，盡管妊娠期糖尿病和新生兒抽搐的發(fā)生率可能會(huì )增加。曾有母親服藥過(guò)量引起胎兒死亡的個(gè)案報道，并且應警惕胎兒或新生兒粒細胞缺乏癥。NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）建議孕婦換用其他抗精神病藥物。然而，多數服用氯氮平的孕婦在換藥后復發(fā)。因此，根據現有資料綜合考慮，建議繼續使用氯氮平。

    有限的資料表明利培酮和喹硫平對人類(lèi)沒(méi)有明顯的致畸作用。其它第二代抗精神病藥物的研究資料至今缺乏。

    2.孕婦抗精神病藥物治療建議總結

    （1）對于有精神病史、目前仍在服用抗精神病藥的女性，應盡早討論計劃懷孕的事。

    （2）應注意，藥物引起的高泌乳素血癥可導致不孕。此時(shí)應考慮換用其它藥物。

    （3）對于有精神病史的女性，特別是反復發(fā)作者，在懷孕期間最好維持抗精神病藥物治療，這樣可以避免疾病復發(fā)時(shí)需要加大藥量或聯(lián)合用藥的可能，從而減少胎兒對藥物暴露。

    （4）氯丙嗪（可引起便秘及鎮靜）、三氟拉嗪、氟**醇、奧氮平和氯氮平（此兩種SGA均可能引起妊娠期糖尿病）的用藥經(jīng)驗較多。如患者服用的是其它藥物，應以最新的用藥指南為依據，輕易改變治療方案也許既不必要也不明智。

    （5）NICE建議孕婦不要使用長(cháng)效制劑和抗膽堿能藥物。

    （6）少數專(zhuān)家建議分娩前5——10天停服抗精神病藥，然而，這可能使母親及嬰兒出現撤藥癥狀。混合喂養的方式（母乳/牛奶）可以減少嬰兒的撤藥癥狀。若患者服用第二代抗精神病藥物，則并不一定要停藥。

    四、孕期及產(chǎn)后抑郁

    大量研究表明：約10%的孕婦患抑郁性疾病，16%有自限性的抑郁樣反應，多數產(chǎn)后抑郁發(fā)病于產(chǎn)前。產(chǎn)后前三個(gè)月內新發(fā)精神疾病明顯增多，其中至少80%為心境障礙（主要為抑郁發(fā)作）。既往有抑郁發(fā)作史者，在孕期或產(chǎn)后發(fā)作的風(fēng)險明顯增高，而雙相障礙的復發(fā)風(fēng)險最高。事實(shí)上，妊娠期間服用抗抑郁藥常見(jiàn)。在荷蘭，高達2%的孕婦在妊娠早期（前三個(gè)月）服用抗抑郁藥（Ververs等，2006）；在美國，約10%的孕婦在孕期服用抗抑郁藥，且這一比例正逐漸增高（Alwan等，2011），其中使用最廣的是SSRIs類(lèi)。抑郁患者停藥后的復發(fā)率很高。Cohen等（2006）發(fā)現，對抗抑郁劑治療效果良好的女性，在妊娠期間停藥與不停藥者的復發(fā)率分別為68%和26%.

    一些研究認為抗抑郁劑可能增加自發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險（盡管這些研究未能控制其它混雜因素）。同時(shí)，抗抑郁劑也可能增加孕婦早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫、出生時(shí)低Apgar評分和進(jìn)入新生兒重癥監護室的風(fēng)險。有些抗抑郁劑可能與某些特異性的先天畸形有關(guān)，但非常罕見(jiàn)，且這些結果大多未能重復。抗抑郁劑的使用時(shí)間長(cháng)短對胎兒的影響則出現了相互矛盾的結果，抗抑郁藥對神經(jīng)系統發(fā)育的影響至今很少有研究報道。

    1.三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）

    （1）多數研究發(fā)現TCAs對胎兒無(wú)明顯危害，因此妊娠期使用較廣。

    （2）有限的資料表明，孕期服用TCAs對其今后的生長(cháng)沒(méi)有影響。

    （3）一些研究報道：妊娠期間服用TCAs可增加早產(chǎn)的風(fēng)險；妊娠后期服用會(huì )引起新生兒撤藥反應，但癥狀一般輕微，且為自限性。

    （4）有專(zhuān)家建議選用抗膽堿能及降壓作用較弱的去甲替林和去甲米帕明。

    2.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

    一些證據表明，SSRIs類(lèi)似乎不會(huì )引起明顯的致畸。而大多數研究提示氟西汀是安全的。Thormahlen等（2006）報道，帕羅西汀可能導致心臟畸形。其后，Berard等（2007）也發(fā)現妊娠早期大劑量服用帕羅西汀后（725μg/天）危險性更大。然而，此結果才能被其后的研究重復。綜合已有資料，SSRIs可能引起以下問(wèn)題：可能導致孕期縮短（平均減少一周）、自發(fā)流產(chǎn)及低體重兒（平均體重下降175g）；胎兒在子宮內藥物暴露時(shí)間越長(cháng)，產(chǎn)出低體重兒及呼吸窘迫的概率越大；妊娠晚期服用SSRIs,于新生兒可見(jiàn)三組癥狀：血清素毒性有關(guān)的癥狀、抗抑郁藥撤藥有關(guān)癥狀及早產(chǎn)；妊娠晚期服用舍曲林可致新生兒低Apgar評分，如服用帕羅西汀可能引起新生兒并發(fā)癥，推測可能與快速撤藥有關(guān)；其它SSRIs類(lèi)也具有相似作用，但較輕微。

    SSRIs對胎兒神經(jīng)發(fā)育似乎沒(méi)什么影響，盡管這些資料還不足以做出定論。Nulman等（2002）認為，抑郁本身對胎兒生長(cháng)發(fā)育的不良影響或許比藥物的影響會(huì )更大。

    3.其它抗抑郁治療

    有限的資料提示：文拉法辛并無(wú)潛在致畸作用但可能導致新生兒撤藥反應，妊娠中期服用文拉法辛可能產(chǎn)出早產(chǎn)兒；安非他酮和米氮平可能增加自然流產(chǎn)率；胎兒安非他酮暴露可能增加童年期患注意缺陷多動(dòng)障礙的風(fēng)險。由于上述藥物對孕婦和胎兒的安全性資料很少，故暫不推薦孕婦使用。孕期應避免服用單胺氧化酶抑制劑，因其可能增加先天畸形及高血壓危象的風(fēng)險。雖然全身麻醉對孕婦和胎兒仍有一定風(fēng)險，但目前尚無(wú)證據表明孕期進(jìn)行電抽搐治療（ECT）對母親或胎兒有害。因此，對于難治性抑郁，NICE建議在聯(lián)合用藥前先使用ECT,或用ECT替代聯(lián)合用藥。Ω-3脂肪酸可作為治療用藥，雖然其有效性和安全性的研究資料尚不足。

    4.妊娠期抗抑郁藥治療建議總結

    （1）對于正在服用抗抑郁藥和復發(fā)風(fēng)險很高的患者，妊娠前后最好維持藥物治療。

    （2）對于妊娠期間中、重度抑郁患者，應使用抗抑郁藥治療。

    （3）阿米替林、米帕明及氟西汀的用藥經(jīng)驗較多。其中，阿米替林和米帕明均可導致便秘和鎮靜，也可能導致撤藥綜合癥；氟西汀可增加早產(chǎn)和低體重兒的風(fēng)險。如果孕婦已在服用其它抗抑郁劑，應該查找最新的用藥建議。由于其它藥物的用藥經(jīng)驗正逐漸增多，因此，改變治療方案也許是不必要且不明智的。相比其它SSRIs類(lèi)，帕羅西汀可能安全性較差。

    （4）新生兒撤藥癥狀的緩解可以選擇先維持母乳喂養，然后轉向混合喂養。

    （5）妊娠后期服用SSRIs類(lèi)藥物可能增加新生兒患持續性肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險。

    五、妊娠期及產(chǎn)后的雙相障礙

    對雙相障礙患者的大量研究表明：①在妊娠期如停用情緒穩定劑，則復發(fā)的風(fēng)險增加，復發(fā)時(shí)的病期會(huì )延長(cháng)。②產(chǎn)后復發(fā)的風(fēng)險增加，產(chǎn)后一個(gè)月內的復發(fā)率增加8倍。③母親的精神狀況可影響胎兒的健康、生產(chǎn)情況及新生兒的生長(cháng)發(fā)育。④母親心境不穩定會(huì )損害其自我照顧能力，缺乏產(chǎn)科關(guān)懷及自傷；同時(shí)，可能導致忽視嬰兒甚至殺嬰等后果。

    1.鋰鹽治療

    （1）雖然目前可能高估了胎兒期鋰暴露所致先天畸形的風(fēng)險，孕期還是應該避免服用鋰鹽，最好在懷孕前逐漸減少鋰的用量并最終停用，因為突然停藥可能導致復發(fā)。懷孕前停用鋰，其產(chǎn)后的復發(fā)率高達70%.如果妊娠期間停藥未成功，應重新用藥。

    （2）妊娠期間服用鋰可導致心臟三尖瓣畸形（埃布斯坦綜合征，Ebstein's anomaly）（相對風(fēng)險為對照組的10——20倍，但絕對風(fēng)險為1∶1000）（Cohen等，1994）。鋰對胎兒危害最大的時(shí)期為懷孕后2——6周，而此時(shí)，很多女性可能并不知道他們已經(jīng)懷孕。此外，服用鋰鹽導致心房、室間隔缺損的風(fēng)險也可能增加。

    （3）懷孕期間持續鋰鹽治療，在妊娠第6和第18周應行高分辨超聲和超聲心動(dòng)圖檢查。

    （4）妊娠后期，由于體液總量的增加，此時(shí)需要增加鋰的劑量才能維持血鋰水平，但產(chǎn)后鋰的需求量會(huì )立刻回到孕前水平。因此，在妊娠期間每個(gè)月都應監測血鋰濃度。服用鋰的孕婦應在醫院生產(chǎn)，因醫院能及時(shí)監測并維持孕婦的體液、電解質(zhì)平衡。

    （5）服用鋰鹽治療還可能出現新生兒甲狀腺腫、肌張力減退、嗜睡、心律失常等。

    2.抗癲癇藥物

    卡馬西平、丙戊酸鹽的資料多數來(lái)自于對癲癇的研究，而癲癇本身可能導致新生兒先天畸形，因此，這些資料不一定都適用于精神疾病的治療中。

    （1）卡馬西平及丙戊酸鹽均與各種胎兒畸形有明確的因果關(guān)系，尤其是脊柱裂。因此，盡可能避免服用這兩種藥物，可以用抗精神病藥替代。丙戊酸鹽的致畸作用比卡馬西平大。

    （2）單用丙戊酸鹽治療也可能增加胎兒房缺、腭裂、尿道下裂、多指趾畸形和先天性顱縫早閉的相對風(fēng)險，但絕對風(fēng)險比較低。

    （3）對于必須服用丙戊酸鹽或卡馬西平者，建議低劑量單藥治療，因為這兩種藥物的致畸作用可能為劑量相關(guān)性。NICE建議丙戊酸鹽的日劑量應小于1000mg.

    （4）丙戊酸鹽導致新生兒神經(jīng)管畸形的易感性可能是由編碼葉酸代謝的基因決定。所有父母在準備懷孕前，最好都能服用至少一個(gè)月的葉酸（5mg/d）（或許能降低這種風(fēng)險）。然而，有些專(zhuān)家建議服用更低劑量，因為葉酸會(huì )增加雙胞胎妊娠的風(fēng)險。

    （5）妊娠晚期服用卡馬西平者必須服用維生素K.

    （6）單用拉莫三嗪對胎兒的致畸作用較小，但有增加腭裂風(fēng)險的報道。NICE建議孕婦不應常規處方拉莫三嗪。

    3.妊娠期雙相情感障礙治療建議總結

    （1）對于長(cháng)期穩定未復發(fā)者，懷孕前或者至少在妊娠前三個(gè)月，應考慮換用較安全的抗精神病藥或完全停藥。

    （2）突然停藥，產(chǎn)前及產(chǎn)后復發(fā)的風(fēng)險很大，因此不應突然停藥。

    （3）對病情嚴重或已知停藥會(huì )迅速復發(fā)者，在討論過(guò)風(fēng)險后應建議維持藥物治療。

    （4）沒(méi)有哪種情緒穩定劑是絕對安全的。服用鋰鹽者，在妊娠的第6周和第18周應行二維超聲檢查，以排除胎兒Ebstein's綜合征。服用丙戊酸鹽和卡馬西平者，應預防***用葉酸以減少胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險，同時(shí)應進(jìn)行產(chǎn)前檢查。

    （5）若已經(jīng)服用卡馬西平，那么產(chǎn)后母親及新生兒都應預防性使用維生素K.

    （6）孕婦應避免服用丙戊酸鹽（致畸性最強），同時(shí)也應避免聯(lián)合使用情緒穩定劑。

    （7）拉莫三嗪可能導致腭裂。

    （8）NICE建議用具有情緒穩定作用的抗精神病藥替代情緒穩定劑。

    （9）妊娠期突發(fā)急性躁狂，可選用抗精神病藥治療；如果無(wú)效，考慮ECT治療。

    （10）妊娠期發(fā)生雙相障礙抑郁相，中度抑郁發(fā)作者可用認知行為治療（CBT），重度發(fā)作者可選用SSRIs類(lèi)。

    六、妊娠期鎮靜劑的使用

    妊娠期常見(jiàn)焦慮障礙及失眠，處理的最好辦法是CBT及睡眠衛生保健。對于上述處理無(wú)效者，可能需要鎮靜、抗焦慮藥治療。

    苯二氮類(lèi)：妊娠期間服用有可能導致低體重兒及早產(chǎn)，妊娠晚期服用則通常與新生兒綜合癥有關(guān)（軟嬰綜合征）。此外有報道妊娠早期暴露于苯二氮類(lèi)藥物可增加唇腭裂的風(fēng)險及導致幽門(mén)梗阻及消化道閉鎖，但這些結果尚需進(jìn)一步證實(shí)。

    其他藥物：異丙嗪常用于妊娠劇吐者，并且似乎不會(huì )導致畸形，但研究資料有限。NICE建議使用低劑量氯丙嗪或阿米替林作為替代藥物。

    七、妊娠期精神藥物治療建議總結

    綜上所述，對于妊娠期和產(chǎn)后精神藥物的治療建議，可做如下總結：

    1.抗抑郁藥

    去甲替林、阿米替林、米帕明及氟西汀相對安全的證據較多。

    2.抗精神病藥

    FGAs使用最多，雖然其安全性未得到充分證實(shí)。有關(guān)氯丙嗪、氟**醇、三氟拉嗪的用藥經(jīng)驗最多。SGAs（除奧氮平和氯氮平外）的研究資料較少，但沒(méi)有明確的證據表明任何一種SGAs是明顯的致畸劑（major teratogen），使用時(shí)需要篩查不良的代謝效應。

    3.情緒穩定劑

    考慮用抗精神病藥替代抗癲癇藥。除非復發(fā)的風(fēng)險及后果比致畸性嚴重，否則應避免使用抗癲癇藥。已經(jīng)服用卡馬西平或丙戊酸鹽的孕齡期女性應預防***用葉酸。盡量避免服用卡馬西平和丙戊酸鹽。

    4.鎮靜劑

    尚無(wú)優(yōu)選藥物可用。苯二氮類(lèi)藥物可能無(wú)致畸性，但在妊娠晚期應避免使用。異丙嗪使用較廣，但支持其安全性的資料不多。
 
    孕期精神藥物治療是否安全尚無(wú)法確定，對于孕婦用精神藥物治療，要謹慎，結合多種方式治療。