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    免疫干預治療是治療阿爾茨海默病（AD）的一個(gè)重要方向，應用Aβ多肽疫苗，刺激機體產(chǎn)生抗體，啟動(dòng)吞噬細胞來(lái)清除抗原抗體復合物，從而達到清除斑塊的目的。2000年Elan和Wyeth-Ayerst公司研發(fā)的疫苗AN-1792和QS-21進(jìn)行了臨床試驗，但在Ⅱ期臨床時(shí)發(fā)現極少數病例出現亞急性無(wú)菌性腦膜炎，其不良反應使得對主動(dòng)免疫的研究一度受阻。后又有研究報道將Aβ特異性的抗體片段預先設計成不與細胞受體結合，從而避免激活細胞免疫反應。

    利用Aβ抗體治療阿爾茨海默病（AD）也取得了成功，具有較好的應用前景。直接給阿爾茨海默病（AD）患者注射，可避免老年人因免疫力降低影響治療效果，同時(shí)不引起T細胞介導的免疫反應，可控性好。臨床前期試驗已取得陽(yáng)性結果，多克隆抗Aβ抗體治療6個(gè)月，患者認知功能即有顯著(zhù)改善。目前，正在進(jìn)行Aβ單克隆抗體的Ⅰ期臨床試驗。

    2.1.2 抑制tau蛋白異常磷酸化的藥物

    實(shí)驗表明糖原合成激酶3（GSK-3）可增加tau蛋白過(guò)度磷酸化，與臨床上記憶和其他認知功能減退有明顯相關(guān)性。Tau磷酸化酶抑制劑是此類(lèi)藥物的研究熱點(diǎn)。目前已進(jìn)入臨床前研究階段的有葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的SB-415286和強生公司開(kāi)發(fā)的GSK-3β等。

    2.2 膽堿能系統改善藥物

    2.2.1 補充膽堿（Ach）前體藥物

    膽堿前體藥物主要為卵磷脂和膽堿。較有意義的是鹽酸乙酰L-肉堿，該藥1986年在意大利上市，在美國和歐洲進(jìn)行的早老性癡呆Ⅱ期試驗表明它具有神經(jīng)保護作用和線(xiàn)粒體保護作用，但其對早期阿爾茨海默病（AD）病人的療效不甚理想。

    2.2.2 乙酰膽堿酯酶抑制藥

    AchEI是迄今為止唯一獲許用于阿爾茨海默病（AD）主要治療用藥。近年上市的第二代AchEI如多奈哌齊、利伐司的明取代了肝毒性較大的他克林。在多奈哌齊結構基礎上研發(fā)的TAK2147、T282已在日本進(jìn)入臨床研究。我國研制的天然提取物石杉堿甲具有較強的膽堿酯酶抑制作用，可增強病人的記憶力，副作用少，但有嚴重心動(dòng)過(guò)緩及低血壓者不宜使用。

    2.2.3 乙酰膽堿M1受體激動(dòng)藥

    乙酰膽堿M1受體激動(dòng)劑對神經(jīng)元具有營(yíng)養和保護作用，能完全逆轉Aβ誘導的細胞凋亡，延緩阿爾茨海默病（AD）病情發(fā)展。已開(kāi)發(fā)出多種藥物如占諾美林、taLsclidine、cevimeline等，這些藥物正處于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗階段。

    2.3 作用于非膽堿遞質(zhì)和受體的藥物

    此類(lèi)藥物通過(guò)改善腦內其他神經(jīng)遞質(zhì)異常，達到改善阿爾茨海默病（AD）癥狀。目前主要有：?jiǎn)伟费趸敢种苿⑾佘帐荏w拮抗劑、NMDA受體拮抗劑。成功的藥物如美金剛（memantine）是一種NMDA受體拮抗劑，可以抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性而不干擾學(xué)習、記憶所需的短暫的谷氨酸生理性釋放。在歐洲和美國是惟一被批準用于治療中、重度阿爾茨海默病（AD）的藥物。目前，正在進(jìn)行美金剛對早期癡呆患者臨床效果的研究。

    2.4 抗氧化藥物

    抗氧化藥物通過(guò)消除活性氧或阻止其形成來(lái)阻止神經(jīng)細胞退化。如含具有清除自由基作用的維生素E抗衰保健方劑維爾康、養命寶、蓋福潤等；內源性抗氧化激素褪黑激素。研究指出，長(cháng)期應用褪黑激素可改善轉基因小鼠行為學(xué)障礙，顯著(zhù)抑制Aβ的沉積和膠質(zhì)細胞的異常活化；國內研究熱點(diǎn)為銀杏葉提取物EGb，可直接或間接減少氧自由基的生成，抑制氧自由基所致的神經(jīng)細胞損傷、死亡，是較有前景的抗阿爾茨海默病（AD）藥物。

    2.5 抗炎藥物

    流行病學(xué)研究顯示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮痛藥的老人患阿爾茨海默病（AD）和認知障礙的危險性明顯降低，提示抗炎藥物具有治療阿爾茨海默病（AD）的潛在應用價(jià)值。目前正在進(jìn)行阿爾茨海默病（AD）臨床研究的非甾體抗炎藥主要有布洛芬、耐普生及新一代的ASAIDs-Ⅱ型環(huán)氧脂酶（COX-Ⅱ）抑制劑Celecoxib及Rofecoxib等。

    2.6 神經(jīng)細胞營(yíng)養藥物

    神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）對中樞膽堿能神經(jīng)元有營(yíng)養作用，改善老年動(dòng)物的認知功能障礙。由于NGF不易通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)，研究的替代療法之一是利用基因工程技術(shù)把表達NGF的成纖維細胞植到腦內。另一途徑是尋找能刺激NGF合成、釋放或直接作用于NGF受體的藥物。最具代表性的當屬Neotrofin（AIT-082），曾一度被認為是第一個(gè)口服有效、能透過(guò)血腦屏障的NGF擬似劑，但是最近Neotrofin在阿爾茨海默病（AD）的Ⅲ期試驗結果未顯示比安慰劑更優(yōu)的效果。不過(guò)神經(jīng)生長(cháng)因子作為治療阿爾茨海默病（AD）的一個(gè)新思路不容忽視。

    2.7 鈣離子拮抗劑

    細胞內鈣離子超載，可造成神經(jīng)細胞的損傷或凋亡。鈣離子拮抗劑可以抑制鈣離子的超載，對細胞起到很好的保護作用。目前應用較多的有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等藥物。

    2.8 代謝增強藥物

    腦供血、腦攝取營(yíng)養不足及腦老化現象是阿爾茨海默病（AD）患者普遍存在的臨床癥狀，因此改善腦代謝、增加腦部營(yíng)養可以緩解癥狀。麥角生物堿類(lèi)藥物中最早應用的是氫麥角堿（Hydergine海特琴）作為代謝增強劑，至少有40年的應用經(jīng)驗，已由美國FDA認可用于癡呆治療。吡咯烷酮衍生物如吡拉西坦（Piracetam，腦復康）系80年代開(kāi)發(fā)的藥物，主要通過(guò)促進(jìn)能量代謝，增強神經(jīng)傳遞達到治療目的，但長(cháng)期用藥對認知能力的效應不明顯。

    3.結論

    隨著(zhù)分子生物學(xué)研究的深入，可以進(jìn)一步明確阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病機制，找出行之有效的治療藥物。

    對于目前存在的藥物，單用一種藥物欲達到理想效果常需較大劑量，容易導致不良反應，并容易使病情惡化。因此可以考慮聯(lián)合用藥，對疾病的多種致病途徑實(shí)現同時(shí)干預，并可在較低劑量達到治療作用。但是，由于兩種藥物之間相互作用以及并且病程中特征及臨床癥狀的改變。這種聯(lián)合治療方法仍處于探討的初期，有待大量研究的證實(shí)。