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    腸上皮細胞覆蓋胃腸道的整個(gè)表面，由此隔絕了機體的內側和外側。而且，腸上皮細胞發(fā)揮著(zhù)必不可少的功能，例如營(yíng)養吸收，黏膜屏障功能，激素分泌，或基礎免疫系統調節，以維持機體的動(dòng)態(tài)平衡。然而，由于各種胃腸道疾病（例如，炎癥性疾病[IBD]）引起的組織損傷，很大程度上會(huì )使這些功能丟失或者障礙。

    恢復腸上皮結構和功能的重要性在IBD患者中已經(jīng)確認，因此，“黏膜愈合”作為治療的標準目標在臨床醫生和研究人員達成共識。然而，目前我們沒(méi)有合適的治療選擇來(lái)治愈難治性胃腸道潰瘍，這類(lèi)潰瘍或起源于IBD患者中。在本篇綜述中，作者對腸道干細胞（ISC）生物學(xué)近期的進(jìn)展進(jìn)行概述，同時(shí)對IBD中以干細胞為基礎治療建立的進(jìn)行展望。醫脈通整理如下：

    胃腸道干細胞生物學(xué)演化

    腸上皮內長(cháng)活細胞存在的證據早在20世紀70年代（圖1）由Potten小組開(kāi)展的一系列研究報告，其顯示標記滯留細胞（LRCs）存在于腸隱窩+4位置。這樣一種LRC是在隱窩底部略上方區域由一種特定的腸上皮細胞（IEC）持續DNA標記確定。這些LRCs被長(cháng)期認為是ISCs最佳候選，盡管功能性研究認為證明的自我更新或多譜系效能尚不可用。此外，可以識別那些LRCs的分子標記仍然是未知的。新的研究證明DNA標記保留可以用作一種替代，但不能作為干細胞效能的明確標記。

 

    圖1 ISC生物學(xué)演化的里程碑（ECM表示細胞外基質(zhì)）第一個(gè)ISCs候選分子標記是由Potten等和Kayahara等報道，顯示Msi-1是在小腸隱窩和結腸隱窩預測的干細胞區域最具體地表達。Msi-1是一種RNA-結合蛋白，也能在神經(jīng)干細胞內特異性表達。令人驚訝地是，Msi-1免疫組化分析顯示在小鼠腸隱窩下部（包括+4區域和隱窩基底柱狀細胞）有表達特異性。然而，那些Msi-1陽(yáng)性細胞是否能表現ISC功能的等效水平仍然不確定。

    后來(lái)出現的一系列研究提供了一個(gè)很好的進(jìn)步；這些研究使用體內“譜系追蹤”,體外ISC培養進(jìn)行。Barker等識別LGR5作為ISC特異性標記，同時(shí)通過(guò)基因追蹤起源于那些細胞的細胞（譜系追蹤）進(jìn)一步證明LGR5+ve細胞具有一定的ISC功能。與LRCs比較，LGR+ve細胞主要存在于腸隱窩底部，在那個(gè)地方它們保持與鄰近的潘氏細胞緊密聯(lián)系。

    此外，ISC體外培養系統已經(jīng)建立，帶來(lái)了對支持ISCs的干細胞生存微環(huán)境的深入理解。ISC的長(cháng)期培養是由Ootani等第一次報道，其中他們應用一種ISC和間質(zhì)細胞的2D格式共培養系統。與此相反，Sato等建立了一個(gè)LGR5+ve ISCs 3D培養系統，可以在沒(méi)有間質(zhì)細胞支持下全面維持。他們的系統需要細胞外基質(zhì)嵌入孤立的隱窩中，在這個(gè)3D結構中維持ISCs稱(chēng)為“類(lèi)器官”或“enteroids”.應用這樣一種類(lèi)器官培養技術(shù)，他們證明LGR+ve細胞在體外可以保留它們的干細胞特性，由鄰近潘氏細胞提供的干細胞生態(tài)微環(huán)境支持。

    以ISC為基礎治療IBD的建立

    在ISCs識別和培養技術(shù)的進(jìn)步下，Ryuichi Okamoto所在的實(shí)驗室建立了離體培養ISCs,可以被用作胃腸道疾病再生醫學(xué)中的細胞來(lái)源。Yui等利用完全確定的培養基和細胞外基礎研發(fā)了一種獨特的結腸ISCs培養方法。他們的培養系統以L(fǎng)GR5+ve ISC-富集方式維護類(lèi)器官。他們對這些結腸類(lèi)器官是否可移植到DSS-結腸炎模型受損的黏膜進(jìn)行檢查，發(fā)現它們有助于修復接受者腸上皮功能。最重要的是，類(lèi)器官移植顯著(zhù)改善了DSS-結腸炎的臨床指標，從而為應用干細胞移植治療諸如IBD的疾病提供臨床意義。進(jìn)一步研究的表明，小腸類(lèi)器官，以及胎兒腸細胞器也可以移植入體內的受損腸黏膜。

    近年來(lái)，IBD治療方式由于生物療法（如抗-TNF治療）的出現帶來(lái)極大地改善。然而，難治性潰瘍或難以治愈的上皮病變仍在存在于一定的患者人群中，在這些患者中難以達到“黏膜愈合”.黏膜愈合表示IBD患者腸上皮結構和功能恢復，同時(shí)預測長(cháng)期緩解或手術(shù)低風(fēng)險。因此，如果ISC-移植到IBD患者可能有修復難治性潰瘍的潛力，從而改善哪些IBD患者的預后。

 

    圖2 IBD患者的ISC治療

    基于上述背景，Okamoto等目前正在研發(fā)IBD患者的自體ISC-移植治療（圖2）。這個(gè)策略分為2個(gè)階段：第一，從IBD患者內鏡活檢樣本獲取ISCs離體擴大，第二，那些離體培養的ISCs移植通過(guò)靶向的內鏡交付。然而，這樣一種療法有幾點(diǎn)必須經(jīng)驗證或確認。首先，IBD患者-來(lái)源的ISCs有效的離體擴增是否可行仍不確定，因而需要驗證。第二，從臨床安全性考慮，培養的類(lèi)器官是否可擴大和維持，可移植的供體細胞需要進(jìn)一步確認。舉例來(lái)說(shuō)，這些類(lèi)器官的致瘤性或潛在病原體可能會(huì )擴大，所以應該仔細排除。此外，一種傳送活的類(lèi)器官到靶向病灶的高效內鏡方法需要建立。最后，ISC-移植獲益應該在IBD患者中通過(guò)開(kāi)展一項前瞻性研究證實(shí)。還有就是，ISC-移植的應用與現有治療聯(lián)合的優(yōu)化應該經(jīng)仔細驗證。

    未來(lái)發(fā)展方向

    除了ISCs,其它類(lèi)型的細胞移植（例如，間質(zhì)干細胞）也已經(jīng)考慮作為IBD治療的候選。因此，一個(gè)IBD患者通過(guò)一種細胞-移植治療如何獲得最佳獲益可能是未來(lái)的一個(gè)方向。

    此外，組織-工程技術(shù)的發(fā)展正在朝器官水平3D-結構重建發(fā)展，包括多種細胞類(lèi)型。腸道也是由多個(gè)類(lèi)型細胞組成的器官，例如上皮細胞，間質(zhì)細胞，免疫細胞，內皮細胞，肌肉細胞或外周神經(jīng)元。然而，近期報道表明體外不同類(lèi)型細胞的混合培養可能最終重建復雜的3D結構，模仿體內器官。如果這些技術(shù)也能適用于腸道離體器官形成（圖1），再生醫學(xué)可能會(huì )進(jìn)一步恢復克羅恩病患者狹窄腸區域或恢復短腸綜合征患者的腸功能。

    編譯自：Perspectives for Regenerative Medicine in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases,Digestion,2015,92:73–77