幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    八、應答后繼續生物治療

    1.CD繼續生物治療：能應答抗TNF誘導治療的中、重度CD應隨后聯(lián)用免疫調節劑或單獨用藥繼續治療。這一策略較間斷式治療效果顯著(zhù)。

    ①使用IFX維持治療：有研究比較應用傳統治療失敗的中、重度CD患者單次與3次應用IFX的誘導緩解作用，結果第10周時(shí)有65%中度患者及52%重度患者應答。第2周應答患者隨機應用安慰劑、5 mg/kg IFX、10 mg/kg IFX，持續應用IFX患者中位失應答時(shí)間長(cháng)于安慰劑組。54周時(shí)使用IFX維持治療效果優(yōu)于安慰劑。規律治療患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手術(shù)率降低，生存質(zhì)量改善。

    ②應用ADA維持治療：有研究對傳統治療及IFX治療失敗的中、重度CD患者第0周開(kāi)放性應用ADA 80 mg，第2周40 mg，對第2周治療有應答者隨機分為ADA 40 mg每周應用組、安慰劑組及隔周應用組，共有60%患者4周時(shí)獲得應答，兩維持組26周和56周均有效。伴隨應用免疫調節劑及既往抗TNF治療對應答、緩解及糖皮質(zhì)激素撤除無(wú)影響，應用ADA能降低住院率及手術(shù)率。

    2.瘺管性CD繼續生物治療：鑒于IFX或ADA對維持瘺管閉合及應答有效，抗TNF誘導治療有效的瘺管性CD患者應接受規律的繼續治療。

    ①應用IFX對瘺管性CD維持治療：有超過(guò)54周的觀(guān)察表明，每8周系統應用IFX（5 mg/kg）治療的排泄性瘺管改善和閉合作用優(yōu)于安慰劑。三次誘導治療后每8周規律應用5 mg/kg者中位失應答時(shí)間大于40周。

    ②應用ADA對瘺管性CD維持治療：目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)研究討論ADA對瘺管性CD維持治療的作用。有研究?jì)纱坞S訪(fǎng)117例排泄性瘺管患者后發(fā)現有1／3患者應用ADA后瘺管閉合，且這一比例能夠長(cháng)期維持，延長(cháng)治療（3年）顯示應答反應依舊維持。

    3.UC繼續治療：對傳統治療抵抗的難治UC患者中，對IFX應答者應繼續生物治療，規律重復應用對持續應答和減少結腸切除危險性有益。

    IFX是惟一獲準應用于中、重度UC患者的抗TNF制劑。有研究將水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素及嘌呤類(lèi)治療失敗或不耐受的中、重度UC患者隨機分為IFX 5 mg/kg或10 mg/kg 0、2、6周應用組和安慰劑組，隨后每8周用藥維持治療至46周或6個(gè)月。第8周時(shí)，IFX組較安慰劑組臨床應答提高，且這一差異一直維持至第30周。

    最近一項對照研究將ADA應用于既往未行抗TNF治療的中、重度UC，結果顯示0周應用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治療方案8周臨床緩解率高于80或40 mg方案及安慰劑組，該研究長(cháng)期結果還在觀(guān)察中。

    九、關(guān)于免疫調節劑和繼續生物治療

    既往未曾應用免疫調節劑和IFX者，兩者聯(lián)用對中、重度CD效果優(yōu)于單獨用藥。同時(shí)應關(guān)注聯(lián)合用藥的危險性，尤其對兒童、年輕人及老年人。目前尚不清楚聯(lián)用是否也適合其他生物制劑。鑒于進(jìn)行性多發(fā)性白質(zhì)腦病發(fā)生危險性，NAT應避免聯(lián)合免疫抑制劑或長(cháng)效糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。

    1.對療效的影響：關(guān)于聯(lián)合用藥的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是聯(lián)用是否具有協(xié)同效應。既往免疫調節劑治療失敗者不能從聯(lián)合治療中獲益。

    2.IFX與嘌呤類(lèi)藥物：關(guān)于聯(lián)合治療協(xié)同效應最有說(shuō)服力一項研究顯示，對于既往未曾應用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期階段聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤優(yōu)于單用二者之一。聯(lián)合獲益經(jīng)內鏡下及炎性反應活動(dòng)生化證據證實(shí)，這一差異一直維持至第50周。在決定聯(lián)合用藥時(shí)不應忽視安全性問(wèn)題。

    3.IFX與甲氨蝶呤：有研究比較了經(jīng)潑尼松誘導治療的CD患者聯(lián)用甲氨蝶呤和IFX較單用IFX維持緩解的效果，主要觀(guān)察終點(diǎn)為治療失敗的時(shí)間，兩組間激素撤除緩解率無(wú)差異。

    十、預測生物治療應答

    鑒別影響應答和失敗的因素能幫助選擇個(gè)體化的最佳治療策略。

    （一）臨床預測因素：評估CD患者抗TNF治療預測因素的研究多為因果因素分析或回顧性研究，證據級別較低。目前UC在這方面的參考數據較少。

    1.難治性CD應答預測因素：早期CD較長(cháng)期病程者對抗TNF治療應答率高。

    關(guān)于早期干預獲益最有說(shuō)服力的證據來(lái)自于CD術(shù)后引導研究，10/11的患者病變腸道切除后使用IFX 1年無(wú)內鏡下復發(fā)，而安慰劑組復發(fā)率高達2/13（P=O.0006）。

    孤立性腸道病變及無(wú)腹部手術(shù)史者更易應答抗TNF治療。有研究顯示，年輕患者及不吸煙者應答較佳。基線(xiàn)期具有內鏡下回結腸潰瘍表現者應答較佳。狹窄性病變者應答率較低。

    2.瘺管性CD應答預測：一項開(kāi)放性研究顯示，出現直腸陰道瘺者對IFX應答不良。

    3.UC應答預測因素：鮮有研究觀(guān)察UC對抗TNF治療應答的預測因素。短期應答預測因素包括低齡及缺乏中性粒細胞胞質(zhì)抗體。結腸切除術(shù)獨立預測因素包括缺乏短期臨床應答、基線(xiàn)期CRP>5 mg/L、既往靜脈應用激素或環(huán)孢素。

    （二）生物預測因素

    1.CRP: CRP水平較高者較正常或低水平者更易獲得和維持應答。

    CRP水平較高者對抗TNF治療具有最佳應答反應。基線(xiàn)期CRP>5 mg/L者較CRP正常者應答率高。有研究顯示，基線(xiàn)期CRP>8 mg/I）與臨床應答相關(guān)。然而在另一項研究中，高達46%的正常或低水平CRP患者顯示應答反應。倘若限定生物治療適應癥人群為CRP升高者，則潛在可能受益者將會(huì )被排除。

    抗釀酒酵母抗體及核周抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體為IBD血清學(xué)指標，曾有報道顯示其能預測應答，但一項大樣本研究顯示無(wú)論是抗釀酒酵母抗體還是抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體單用或聯(lián)用均不能預測抗TNF治療應答。擴大血清學(xué)指標監測面未能提高生物治療應答預測價(jià)值。

    2.血清藥物濃度（ATI）：IFX高水平血藥濃度與長(cháng)期臨床應答維持相關(guān)，低血藥濃度與潛在缺乏應答相關(guān)。

    檢測血清藥物濃度水平已經(jīng)Mayo回顧性研究證實(shí)，但ATI與預后并不完全一致。

    （三）基因預測

    研究發(fā)現許多基因與IFX應答有關(guān)。但大多數研究?jì)H為包含中等量樣本的單中心隊列回顧性分析，這些發(fā)現尚需不同人群隊列研究證實(shí)。

    盡管試圖建立基因與抗TNF治療臨床應答之間的聯(lián)系，但目前為止尚無(wú)確定性結論能夠應用于臨床實(shí)踐。

    十一、治療策略

    1.CD患者從生物治療到免疫調節劑的過(guò)渡：對生物制劑誘導治療有應答的中、重度CD患者，使用從生物制劑過(guò)渡到口服免疫調節劑的療法較規律重復治療復發(fā)率高。

    確實(shí)仍有一部分患者能使用抗TNF制劑誘導緩解，之后應用免疫調節劑維持緩解，但尚無(wú)法預測此類(lèi)人群。

    2.UC患者從生物治療到免疫調節劑的過(guò)渡：對IFX應答的靜脈糖皮質(zhì)激素治療抵抗住院患者，免疫調節劑治療能夠獲得長(cháng)期應答而無(wú)需重復規律治療，盡管這一結論還有待更多證據支持。

    IFX治療隨后過(guò)渡到硫唑嘌呤療法能使急性嚴重UC患者獲得長(cháng)期應答，但是很難解釋在這一方面UC有別于CD的生物學(xué)原因。

    十二、對生物治療失應答處理

    評價(jià)應答反應關(guān)鍵是看缺乏反應是否與藥物以外的因素有關(guān)，包括缺乏活動(dòng)性炎性反應、合并感染、合并膿毒性并發(fā)癥。界定無(wú)應答時(shí)間點(diǎn)是核心問(wèn)題，大多數觀(guān)點(diǎn)認為原發(fā)性無(wú)應答界定不應早于8至12周。

    對IFX應答減低或不理想的處理：①縮短給藥間隔；②增加劑量至10 mg/kg。

    對ADA應答減低或不理想者可改為每周應用。CZP應答不理想者可應用補充劑量。對于增加劑量仍無(wú)應答者可嘗試轉換生物制劑。

    對一種抗TNF制劑治療失應答者，對其他生物制劑應答率也低。

    第1年繼發(fā)性無(wú)應答者通常占治療患者的比例為30%～40%，尚不清楚抗TNF制劑間是否存在差異。繼發(fā)性無(wú)應答可能是由病情相關(guān)因素或藥物相關(guān)因素所致，包括中和抗體產(chǎn)生、藥物批號不同及生物逃逸機制。在轉換生物制劑前最優(yōu)方案是通過(guò)增大劑量或縮短用藥間隔調整劑量。

    當抗TNF治療失敗，合乎邏輯的辦法是換用其他作用機制的藥物。目前經(jīng)獲準應用的僅有NAT。有研究顯示NAT對抗TNF治療失敗患者與未應用抗TNF治療患者同樣有效。

    十三、對生物治療不耐受的處理

    對一種生物制劑不耐受的CD患者經(jīng)換用其他抗TNF制劑后可能獲得治療應答，同時(shí)應當仔細關(guān)注不耐受原因。

    不耐受患者通常換用其他二線(xiàn)生物制劑。確定第一種生物制劑已經(jīng)是最優(yōu)劑量和用藥間隔非常重要，可避免倉促轉換生物制劑限制以后的選擇。觀(guān)察ADA對于IFX治療無(wú)應答患者療效的研究顯示，ADA對IFX繼發(fā)性失應答或不耐受患者效果良好。

    十四、終止生物治療

    對抗TNF治療應答滿(mǎn)一年的CD或UC患者，應當評估繼續治療獲益與終止治療的危險性。對達到黏膜愈合及無(wú)活動(dòng)性炎性反應生物學(xué)證據的CD患者可考慮終止治療，同時(shí)應重視既往疾病類(lèi)型及對不同治療方法的應答。目前UC在這方面數據較少。

    一般來(lái)說(shuō)，大多數患者開(kāi)始生物治療時(shí)應當考慮到遠期后續治療。遺憾的是，目前仍然無(wú)充分數據來(lái)推薦抗TNF治療停藥時(shí)間，初步證據顯示臨床緩解大于1年、CRP正常及黏膜愈合患者，可預見(jiàn)停藥后維持緩解。CD患者聯(lián)用IFX和免疫抑制劑停用IFX后維持穩定緩解研究顯示，第一年停用IFX復發(fā)率達57%。復發(fā)預測因素包括吸煙、既往糖皮質(zhì)激素應用史、糞鈣衛蛋白及CRP水平升高，明確這些指標尚需隨機對照研究證據證實(shí)。潛在后果（復發(fā)、對重復誘導低應答、感染風(fēng)險）應當就患者個(gè)體情況分別進(jìn)行討論。

    十五、結語(yǔ)

    生物治療可使IBD的自然病程發(fā)生改變。目前對糖皮質(zhì)激素依賴(lài)、糖皮質(zhì)激素抵抗、復合性瘺管疾病或免疫調節劑治療失敗患者應用生物治療已有明確指征。應當重視診斷時(shí)預后不良的臨床預測因素，生物治療宜在該類(lèi)患者疾病早期階段引入，盡管有關(guān)1FX和ADA及CZP的研究數據更多，但所有抗TNF制劑效果相似。對起始應答患者應繼續治療，對于既往未曾應用硫唑嘌呤者，開(kāi)始IFX治療時(shí)聯(lián)用硫唑嘌呤效果更佳。對抗TNF治療缺乏應答及不耐受者可采取優(yōu)化劑量、轉換抗TNF制劑或轉換類(lèi)別策略，目前尚不知這些策略是否具有相似效果。關(guān)于治療終止時(shí)間目前仍無(wú)確切定論