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    目前心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率居全球首位，正嚴重威脅人類(lèi)健康。由此心臟病學(xué)專(zhuān)家及臨床工作者十分重視對心腦血管疾病的研究。近年來(lái)，從分子生物水平入手對心血管疾病發(fā)病機制研究已經(jīng)取得很大成就。其中細胞信號轉導通路備受關(guān)注，Akt作為信號網(wǎng)絡(luò )的中樞環(huán)節，對細胞增殖、分化和存活起到重要作用，與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及癌癥等疾病密切相關(guān)。本文就針對Akt在心血管疾病中的作用做一闡述。

    一、Akt信號通路

    1. Akt結構與分子基礎：Akt是一種原癌基因，屬絲氨酸/蘇氨酸激酶，相對分子質(zhì)量為60 kD。早在1977年，Staal及同事就在患自發(fā)性淋巴瘤的小鼠身上得到轉化鼠白血病病毒Akt序列，此后研究人員又發(fā)現了人類(lèi)同源Akt。目前在哺乳動(dòng)物中有三種形式Akt，即Akt1、Akt2和Akt3，由于C-Akt和V-Akt 基因均能編碼PKB（protein kinase B）蛋白，又稱(chēng)蛋白激酶B，即PKBα、PKBβ、PKBγ，它們有85%的序列相似性，屬于A(yíng)GC蛋白激酶家族。Akt蛋白約由480個(gè)氨基酸組成，從 N端到C端依次為PH結構域、催化結構域和調節結構域，參與Akt活化表達，如Akt1的PH結構域與位于質(zhì)膜磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）結合募集到質(zhì)膜上，繼而催化結構域中Thr308和 Ser473位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。Akt在各種組織中廣泛表達，Akt1在大多數組織中表達，Akt2主要在肝、腎、心臟和骨骼肌等胰島素效應組織中表達，而Akt3則在睪丸和腦組織中表達。Akt翻譯后修飾亞細胞定位等方面也存在不同。C-Akt多在胞質(zhì)表達，不具有致癌性；V-Akt 30%位于胞質(zhì)，40%轉位到胞膜，只有30%在胞核表達，具有致癌性。

    2. Akt信號通路途徑及其調控：Akt活化主要有兩種調控方式：其一是依賴(lài)PI3K方式，這是上游調控Akt的主要方式，也是目前研究較多Akt信號通路。PI3K能合成4種3′-磷酸肌醇：3-一磷酸肌醇[PI（3）P]、3，4-二磷酸肌醇[PI（3，4）P2]、3，5-二磷酸肌醇[PI（3，5）P2]和3，4，5-三磷酸肌醇[PI（3，4，5）P3]，其中PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3部分激活Akt。靜止細胞Akt大多在胞漿，與膜上PIP3結合活化，繼而在胞質(zhì)和胞核中表達，起到調控作用。PI3K阻滯劑LY294002和Wortmannin可阻止此信號通道，下調Akt活性[2]。Akt抑制接受負性因子PTEN和SHIP調控，它們具有PI3K活性，分別將PI（3，4，5）P3去磷酸化為PI（4，5）P2和PI（3，4）P2，抑制Akt活化，阻斷下游信號傳導。另一種是非依賴(lài)PI3K方式，Akt不一定要轉到膜上才能磷酸化，可以不依賴(lài)于PI3K磷酸化Akt Thr308和Ser473外的其他位點(diǎn)，這些獨立位點(diǎn)的磷酸化對Akt的完全激活同樣具有重要意義。如蛋白激酶CK2能不依賴(lài)PI3K磷酸化Akt的Ser129位點(diǎn)，上調Akt活性，并且該位點(diǎn)磷酸化對Akt完全活化起到重要作用。Akt底物較多，包括BAD、**家族、糖原合成酶激酶（GSK3）、Iκ-B激酶（IKK）、caspase 9等，調節血糖、脂肪、蛋白質(zhì)等三大物質(zhì)代謝，對細胞增殖、分化和存活起到重要作用（圖1）。

    二、Akt通路對心血管系統的作用

    1. 介導細胞存活和凋亡：多項研究證實(shí)Akt在細胞周期調節、細胞存活、細胞代謝及轉錄調控等多種生物學(xué)反應中發(fā)揮作用。以PI3K/Akt通路為例，磷酸化Akt作用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可刺激細胞生長(cháng)；Akt抑制BAD、caspase 9表達，而B(niǎo)AD和caspase 9是促細胞衰老凋亡的重要因子；同時(shí)Akt還可磷酸化一系列核因子如IKK誘導NF-κB釋放，調控轉錄。糖原合成酶激酶（GSK3β）是發(fā)現的第一個(gè)Akt底物，Akt使GSK3β磷酸化轉化成無(wú)活性形式，誘導糖原合成及cyclin D積聚，促進(jìn)細胞增殖。細胞程序化死亡即為凋亡，近年來(lái)，多種動(dòng)物模型基因分析已經(jīng)從分子水平深入研究了其機制。如凋亡衰老細胞可能存在DNA損傷積聚，促使氧化應激產(chǎn)物（ROS）增加，線(xiàn)粒體功能障礙，端粒酶活性降低，而Akt基因突變均可使這一系列改變。Doshida等證實(shí)Akt通過(guò)P53/P21途徑下調端粒酶活性致使端粒縮短，端粒縮短到一定程度導致細胞凋亡衰老。在胰島素/胰島素樣生長(cháng)因子（IGF-1）/Akt信號通路中，有報道認為Akt活化能誘導哺乳動(dòng)物細胞的分化和存活，促使腫瘤發(fā)生。但是最近一些對線(xiàn)蟲(chóng)到大鼠多器官細胞壽命研究顯示，Akt激活誘導細胞衰老，并且認為構成性激活Akt磷酸化下游Daf-16及**O3分子，使其鈍化，進(jìn)一步增加P53及P21表達，誘導細胞凋亡。

    2. 心肌肥厚與重塑：在心肌損傷狀態(tài)下，心肌細胞體積增大，細胞變性；間質(zhì)增生，成纖維細胞及膠原纖維增生，最終導致心肌肥厚和重塑。Patrucco等在研究中發(fā)現，通過(guò)PI3K/Akt激活可導致心肌肥大，但是一種生理性的肥大。而最近研究顯示，PI3K-α通過(guò)Akt/GSK3β及mTOR信號通路，可促進(jìn)心肌代償性肥厚；下調PI3K-α/Akt/GSK3β及NF-κB信號通路，可能逆轉左室肥厚。兒茶酚胺系統和PAS系統對心肌肥厚和重塑起到重要作用。血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）能促進(jìn)心肌細胞增殖和肥大，成纖維細胞增生，其中AT-1起重要作用，而Akt/GSK3β/mTOR可能是AT-1介導心肌肥厚的重要通路。兒茶酚胺促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展，α腎上腺素能受體協(xié)同RAS系統，依賴(lài)Akt/**O3磷酸化促進(jìn)心肌重塑及心力衰竭演變。

    3. 心血管功能：充血性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的終末階段，心肌重塑是CHF的病理基礎。早期心肌代償性肥厚維持心臟收縮及舒張功能，但隨著(zhù)病情進(jìn)展，肥厚心肌出現不同程度收縮和舒張功能障礙。有研究證實(shí)下調細胞外信號調節蛋白（ERK1/2）、Akt、GSK3β促進(jìn)心肌凋亡，并且可能是促使心肌代償性肥厚向心力衰竭轉換的機制之一。NO和生長(cháng)因子等可使舒張性心力衰竭進(jìn)程衰減，改善心肌代償性肥厚及纖維化，其作用可能與Akt磷酸化有關(guān)。Akt不僅作用于心臟，還在心血管形成和出生后血管發(fā)生過(guò)程中起重要作用。血管內皮細胞和平滑肌細胞（VSMC）功能直接影響血管收縮舒張功能。內皮細胞分泌許多血管活性物質(zhì)作用于VSMC，VSMC收縮舒張調節血管的功能。病理情況下，Akt活化VSMC使收縮型轉化成合成型，VSMC異常肥大、增殖、遷移導致血管纖維化及再狹窄。

    三、Akt信號通路與心血管疾病

    許多研究證實(shí)Akt及下游分子活性改變與一些心血管疾病有關(guān)。如高血壓患者，由于長(cháng)期處于壓力超負荷，ERK1/2、Akt失磷酸化，Bcl-2表達降低，導致心肌細胞凋亡、纖維化及心肌肥厚，并且促進(jìn)向心性肥厚向離心型肥厚及心功能失代償的轉變。內皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)環(huán)節。Minamino等在動(dòng)脈粥樣斑塊組織中（而不是在一般的動(dòng)脈）檢測到血管內皮細胞衰老表型。Miyauchi等研究結果與此一致，并在動(dòng)脈粥樣斑塊中檢測到磷酸化Akt。 Yazdanpanah等研究認為，抑制IGF-1/Akt/eNOS通路增加心血管疾病的危險，導致心肌梗死發(fā)生率增加。缺血性心肌病再灌注研究中，胰島素又可同時(shí)激活PI3K/Akt及JNK信號通路，且通過(guò)后者進(jìn)一步增加Akt活化，從而減輕心肌損傷作用。糖尿病心肌病中，Akt活性降低，心肌細胞線(xiàn)粒體能量代謝降低，細胞出現凋亡衰老現象。除上述疾病外，Akt還與肥厚性心肌病等發(fā)病有關(guān)。

    四、Akt信號調節與心血管疾病防止

    心臟病專(zhuān)家更多的關(guān)注Akt的心血管保護作用。研究結果顯示他汀類(lèi)通過(guò)激活Akt可改善內皮功能，減少心肌梗死早期的心肌重塑。血管緊張素轉換酶抑制劑激活Akt，阻斷RAS系統，可改善心肌和血管重塑。吡格列酮可通過(guò)活化Akt、 eNOS，降低心肌梗死面積；增加胰島素敏感性，保護血管內皮功能，減輕高血壓靶器官損害。雌激素上調PI3K/Akt改善急性缺血的心肌功能，增加胰島素活性。由此說(shuō)明，Akt作為預防心血管疾病防止靶點(diǎn)具有可行性。

    五、展望

    Akt作為信號通路中樞環(huán)節，接受上游分子調控，作用下游信號級聯(lián)反應，其關(guān)系錯綜復雜。目前對其機制的研究還不甚明確，存在許多未知領(lǐng)域，需要深入研究。Akt信號通路的任何環(huán)節都可能與心血管疾病有關(guān)，因此，全面、系統研究其分子機制和功能對心血管疾病的防止意義重大。（陳玲，呂湛）