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    伴隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，人類(lèi)不可避免地出現了生殖衰老現象，女性的生殖衰老尤為突出。英國人類(lèi)授精與胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35歲的女性生育能力僅為25歲時(shí)的50%，到40歲時(shí)下降至35歲的50%。Frank等報道從自然生育功能終止到絕經(jīng)期通常存在8～10年的過(guò)渡期，在此時(shí)期內婦女血清卵泡刺激素（FSH）水平明顯上升，月經(jīng)周期紊亂。西方女性自然生育年齡的極限為39～41歲。當女性超過(guò)35歲后，卵母細胞質(zhì)量與數量顯著(zhù)下降，卵巢儲備功能、對外源性促性腺激素的反應能力、胚胎著(zhù)床率及臨床妊娠率均出現降低；而遺傳異常胚胎和胎兒發(fā)生率及流產(chǎn)率等升高。高齡人群中優(yōu)生優(yōu)育問(wèn)題突顯。然而獲得高質(zhì)量的卵母細胞是輔助生殖技術(shù)成功的基本保證。因此年齡對輔助生殖技術(shù)結局的影響成為大家關(guān)注的重點(diǎn)之一。

    現有文獻資料表明體外受精-胚胎移植（IVF-ET）應用的結局與婦女年齡高度相關(guān)。van Noord-Zaadstra等報道經(jīng)過(guò)12個(gè)周期人工授精治療21～30歲組和≥31歲組婦女妊娠率分別可達到74%和54%；經(jīng)過(guò)24個(gè)周期人工授精治療妊娠率分別達到85%和75%；但超過(guò)30歲以后母親年齡每增加一歲生出健康新生兒的比率約下降3.5%。IVF-ET資料顯示，在母親25～34歲組妊娠率最高可達65%，≥35歲約為40%～50%；＞35周歲開(kāi)始下降，≥40歲成功率在10%左右，且活產(chǎn)率明顯下降，超過(guò)45歲妊娠率極低，胚胎染色體異常導致的子代畸形和先天異常發(fā)生率顯著(zhù)增加。因而多數輔助生殖機構將45歲作為實(shí)施助孕技術(shù)女性年齡的高限。影響IVF-ET（俗稱(chēng)試管嬰兒）成功率的因素眾多，其中年齡是最重要的因素之一。女方年齡與卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎染色體、子宮內環(huán)境、心理狀態(tài)等因素密切相關(guān)。

    一、卵子質(zhì)量與年齡

    卵巢儲備指卵巢組織中存在的原始卵泡數量，是衡量卵巢生物學(xué)年齡的指標，也是女性獲得妊娠的物質(zhì)基礎。卵巢反應性是指卵巢內卵泡對內或外源性激素水平改變的應答能力，是保證卵子發(fā)育、成熟、排卵和IVF-ET治療周期獲得足夠卵子數目和高質(zhì)量卵子的前提條件。婦女年齡越大卵巢儲備越少，剩余的正常卵子數量也越少。IVF-ET臨床觀(guān)察結果表明，卵巢儲備能力、對超促排卵藥物治療的反應性、獲卵數目和卵子成熟度、臨床妊娠率和流產(chǎn)率均與年齡高度相關(guān)。Gomes等報道與36～39歲組和≤35歲組年輕婦女比較，≥40歲組婦女平均獲卵數、平均移植胚胎數目和妊娠率均顯著(zhù)低于年輕婦女，分別為1.6個(gè)、 1.5個(gè)和9.6%，P值分別為＜0.001、＜0.001和0.03。有學(xué)者認為年齡與主導卵泡平均直徑和獲卵數呈顯著(zhù)負相關(guān)。

    北京大學(xué)第三醫院總結12 491個(gè)胚胎移植周期資料后提出年齡和卵巢反應性是影響IVF-ET結局的主要原因。我院生殖中心的臨床資料顯示，≥40歲婦女妊娠率顯著(zhù)低于年輕婦女，并且與獲卵數沒(méi)有相關(guān)性。這些結果進(jìn)一步支持了隨著(zhù)女性年齡增長(cháng)卵子質(zhì)量下降不可逆性的觀(guān)點(diǎn)。與體外受精（IVF）相關(guān)的應用基礎研究結果揭示，隨著(zhù)女性年齡增大，卵子質(zhì)量的下降與染色體異常增多、線(xiàn)粒體膜電位下降、線(xiàn)粒體DNA數量減少、卵胞漿ATP含量下降和卵細胞凋亡改變增加有關(guān)，其結果是表現為種植前胚胎的發(fā)育遲緩與停滯，最終導致妊娠率的下降和流產(chǎn)率升高。

    二、胚胎質(zhì)量與年齡

    目前公認胚胎質(zhì)量是影響IVF-ET結局的重要原因之一。現行的胚胎質(zhì)量標準主要還是形態(tài)學(xué)的指標：胚胎發(fā)育的速度和形態(tài)學(xué)的完整性。胚胎質(zhì)量好壞與染色體正常與否存在一致性，最常見(jiàn)的、與母親年齡密切相關(guān)的胚胎染色體異常類(lèi)型是非整倍體。Fragouli等采用比較基因組雜交方法對121個(gè)來(lái)源于年輕婦女（平均年齡22歲）的MⅡ卵子進(jìn)行非整倍體分析，結果表明其發(fā)生率僅為3%。而文獻報道≥40歲婦女卵子非整倍體的發(fā)生率約為60%。采用年輕供卵者的研究報道提示胚胎非整倍體增加的原因與過(guò)度的超促排卵治療、血清高FSH水平和男性因素有關(guān)。

    Verpoest等通過(guò)前瞻、隨機、雙盲對照研究比較促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）/促性腺激素（Gn）溫和誘導排卵方案和常規GnRH-a/Gn方案對胚胎非整倍體發(fā)生率的影響，進(jìn)行10對染色體的檢測，結果發(fā)現在溫和方案組獲卵數和胚胎數顯著(zhù)減少（P<0.01和<0.05），但兩組間染色體正常的胚胎數是一致的，均為1.8個(gè)。此結果提醒我們今后應該避免使用對卵巢過(guò)度刺激的誘導排卵方案，降低FSH水平，在減少卵巢刺激并發(fā)癥和降低藥物費用前提下獲得相同的正常胚胎數從而改善IVF-ET治療結局。比利時(shí)學(xué)者對1 498例接受胚胎種植前診斷夫婦的前瞻性研究臨床參數與妊娠率關(guān)系的報道顯示，獲卵數是影響累計妊娠率的重要獨立因素，年齡與累計妊娠率存在重要的負相關(guān)，而與其他參數包括染色體異常的分類(lèi)等沒(méi)有明顯的相關(guān)性。這個(gè)結果進(jìn)一步提示女性年齡對輔助生殖技術(shù)治療結局還存在著(zhù)胚胎染色體之外的潛在影響。

    三、子宮內環(huán)境與年齡

    生殖生物學(xué)的一個(gè)重要假設就是生殖道上皮細胞分泌的可溶性物質(zhì)具備促進(jìn)胚胎發(fā)育的能力。子宮內環(huán)境包括子宮內膜容受性、子宮腔正常形態(tài)和適當的子宮張力。子宮內膜容受性主要受子宮內膜的厚度、組織結構及血流影響。隨年齡增加，子宮內膜在形態(tài)和功能上均發(fā)生一系列改變，包括膠原含量增加、內膜細胞中雌、孕激素受體減少、發(fā)生蛻膜化的內膜容積和子宮血流量減少等。來(lái)自于卵子贈送治療研究報告顯示，高齡組受卵婦女妊娠率明顯低于年輕供卵組女性的結果進(jìn)一步證實(shí)子宮內膜容受性下降與年齡增長(cháng)有關(guān)。本中心的資料顯示卵泡期超聲檢測出現子宮內膜三線(xiàn)征的患者臨床妊娠率明顯高于未出現三線(xiàn)征患者。

    此外，隨年齡增長(cháng)可能存在多次宮腔操作導致內膜的損傷、子宮內膜炎癥、子宮內膜息肉或黏膜下肌瘤、子宮腺肌病和（或）嚴重子宮腔畸形等疾病都會(huì )導致胚胎著(zhù)床失敗和流產(chǎn)。我們前瞻性比較反復種植失敗婦女和第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者血清催產(chǎn)素水平的研究結果顯示：反復種植失敗組HCG注射日、ET日催產(chǎn)素水平顯著(zhù)高于第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者（均P＝0.03）。妊娠組Gn啟動(dòng)日、HCG注射日、ET日和ET術(shù)后第5天血清催產(chǎn)素水平均顯著(zhù)低于非妊娠組（均P<0.05）。提示在反復種植失敗婦女中存在血清催產(chǎn)素增高可能是子宮收縮增加、反復種植失敗的重要原因之一。還有文獻報道患者血清抗滋養細胞膜抗體、抗子宮內膜抗體和抗HCG抗體的存在是導致IVF-ET反復種植失敗和增加流產(chǎn)率的原因。

    四、心理因素與年齡

    在緊張的現代生活節奏之下，越來(lái)越多的年輕女性因為各種原因不得不推遲生育年齡。這也是導致不孕癥發(fā)病率上升的重要原因之一。其中部分患者需要接受輔助生殖技術(shù)治療。在治療過(guò)程中，患者的心理和精神狀態(tài)是影響結局的一個(gè)重要因素。心理壓力較重的婦女會(huì )出現神經(jīng)介質(zhì)釋放異常、內分泌功能受影響、血管長(cháng)期處在收縮狀態(tài)影響子宮、卵巢的局部血流；神經(jīng)系統的緊張又造成子宮、輸卵管肌肉舒縮功能的紊亂，導致胚胎著(zhù)床困難、治療失敗。

    有研究報道IVF婦女心理狀況較一般育齡婦女差；在治療周期中焦慮程度較重，婦女心理因素中特質(zhì)焦慮水平與治療結局有關(guān)。楊林芝等使用心理測試量表對接受IVF治療的夫婦進(jìn)行心理評估，根據評估后的情況分組進(jìn)行對照研究結果發(fā)現：兩組間在年齡、文化程度、不孕原因、治療計劃、用藥量、胚胎質(zhì)量都基本相同的情況下，接受過(guò)心理治療，解除壓力組比未經(jīng)過(guò)心理治療組妊娠率增加1倍。因此解除心理壓力，增強醫患之間交流對于改善IVF-ET技術(shù)結局也是非常有益的。（李潔）