麻省大學(xué)醫療中心風(fēng)濕病部門(mén)臨床研究中心主任、醫學(xué)院主任醫師Jonathan Kay在近期 Medscape博客中討論了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)的癌癥風(fēng)險。眾所周知,RA患者淋巴瘤的風(fēng)險有所增加,同時(shí)可能由于吸煙是RA和肺癌的共同危險因素,因此患肺癌的風(fēng)險也在增加。但是,RA患者的直腸癌和乳腺癌風(fēng)險較低。原因是什么呢?
由于直腸癌和乳腺癌都可以通過(guò)常規的檢查進(jìn)行預防,而RA患者需要定期去看風(fēng)濕病專(zhuān)家,比其他患者看內科醫生的頻率高。因此,RA患者通過(guò)適當的常規檢查具有更好的預防護理,因此罹患無(wú)法手術(shù)切除階段直腸癌的可能性較低;乳腺癌也能在有效切除的極早期進(jìn)行診斷。
根據Bongartz 及其同事 2006年發(fā)表在JAMA上的一項薈萃分析結果,與對照組相比,進(jìn)行高劑量抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)抗體治療的患者癌癥風(fēng)險增加了4倍。但是,這些惡性腫瘤多數為非黑素瘤皮膚癌。來(lái)自梅奧診所的同一小組在后續的研究中發(fā)表了一項隨機對照臨床試驗中依那西普(一種抑制腫瘤壞死因子的新藥)的使用效果。在薈萃分析中,研究人員發(fā)現了惡性腫瘤的增加趨勢,但在服用依那西普的患者中沒(méi)有統計學(xué)意義。
調查RA患者惡性腫瘤的相對風(fēng)險因素的最好方法就是調查大型的注冊數據庫。瑞典 ARTIS 注冊數據庫收錄了來(lái)自瑞典覆蓋3個(gè)注冊數據庫的68,000 名RA患者。Johan Askling及其同事研究了這些注冊患者,發(fā)現接受TNF抑制劑治療與生物制劑個(gè)體治療的患者癌癥風(fēng)險的比例相當,無(wú)顯著(zhù)性差異。隨著(zhù)時(shí)間推移,初始服用TNF抑制劑治療組以及加大TNF抑制劑劑量治療組的癌癥風(fēng)險均未增加。
德國RABBIT注冊數據庫未發(fā)現RA患者癌癥風(fēng)險增加。在風(fēng)濕病紀事上刊登的一項大型前瞻性觀(guān)察研究的薈萃分析中, Xavier Mariette及其同事發(fā)現與個(gè)體生物制劑治療比較,TNF抑制劑治療組的淋巴癌或其他位點(diǎn)惡性腫瘤的風(fēng)險并未增加。但是他們發(fā)現非黑素瘤皮膚癌的風(fēng)險有所增加。
黑素瘤的風(fēng)險如何呢?Simard和他的同事對瑞典 ARTIS注冊數據庫進(jìn)行了調查,結果發(fā)現黑素瘤的相對風(fēng)險為1.8(95%不交叉CI),表明在接受TNF抑制劑治療1-2年的個(gè)體間具有顯著(zhù)性差異;但是,對于治療時(shí)間少于1年或多于2年的個(gè)體患者,這種相對風(fēng)險并未顯著(zhù)增加;同時(shí)該組其他位點(diǎn)惡性腫瘤的風(fēng)險并未增加。
前期惡性腫瘤患者的風(fēng)險如何?這是一項很難解決的課題,因為對于前期惡性腫瘤患者,醫生不可能憑空開(kāi)TNF抑制劑處方。因此要想根據循證數據支持或者反對這種設想都很困難。這項注冊數據庫研究中也有一定的渠道偏倚。但是,英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )生物制劑注冊庫的一項研究表明,某些前期黑素瘤患者有復發(fā)的情況,但是其他形式腫瘤患者在接受TNF抑制劑治療后沒(méi)有惡性腫瘤復發(fā)的情況。因此,這種免疫相關(guān)腫瘤——黑色素瘤——很可能是我們不應該開(kāi)TNF抑制劑處方的最重要的一種腫瘤。其他形式腫瘤患者如果接受TNF抑制劑治療,則無(wú)復發(fā)的情況。事實(shí)上,對于淋巴瘤,降低疾病活性則可能降低發(fā)展為淋巴癌的可能性。
如何解決活躍RA患者同時(shí)又是前期惡性腫瘤的臨床難題呢?2012年更新的2008年美國風(fēng)濕病大學(xué)對RA患者使用生物制劑治療的建議表明,5年前對于實(shí)體腫瘤的個(gè)體患者或非黑色素瘤皮膚癌患者的治療,生物制劑可以任意使用。但是,對于過(guò)去5年中的實(shí)體腫瘤的個(gè)體患者或非黑色素瘤皮膚癌患者,指南建議美羅華治療,C級證據支持。同樣,對于黑色素瘤或淋巴組織增生的惡性腫瘤患者,也應該建議美羅華治療而不是TNF抑制劑治療。目前尚無(wú)證據支持 tocilizumab的安全性,但是因為它曾用于治療淋巴增生性疾病,所以對于某些淋巴增生惡性腫瘤患者,如果美羅華因某種原因無(wú)法用于治療時(shí) tocilizumab可能會(huì )安全治療。
綜上,RA患者具有較高的淋巴癌(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和肺癌風(fēng)險;同時(shí)與一般人群相比,直腸癌和乳腺癌的潛在風(fēng)險降低。淋巴瘤的風(fēng)險與疾病活動(dòng)性和功能分級相關(guān)。與傳統風(fēng)濕藥物治療的患者相比,TNF抑制劑治療的患者惡性腫瘤的風(fēng)險并未顯著(zhù)增加。英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì )生物制劑注冊庫發(fā)現前期黑色素瘤患者接受TNF抑制劑治療后,惡性腫瘤和復發(fā)轉移的概率增加。生物制劑應用任何RA患者的治療時(shí),其相關(guān)風(fēng)險需權衡其在早期惡性腫瘤患者中的潛在利益。
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