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    多發(fā)性骨髓瘤是不可治愈的惡性漿細胞疾病。雖然靶向治療及干細胞移植的廣泛應用，顯著(zhù)提高了多發(fā)性骨髓瘤完全緩解（CR）率及延長(cháng)了總生存期，但多發(fā)性骨髓瘤治療效果難以長(cháng)期維持。

    初治多發(fā)性骨髓瘤患者即使經(jīng)過(guò)有效的化療和干細胞移植，仍會(huì )復發(fā)，并最終進(jìn)入難治階段。復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療緩解率低，中位生存期短，嚴重危害了患者的健康。如何為復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者選擇合適的治療方案仍然是一大難題。現就復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤診療過(guò)程中相關(guān)的要點(diǎn)進(jìn)行闡述。

    1 復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的定義及產(chǎn)生機制

    復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤可分為3類(lèi)：（1）復發(fā)性MH是指接受一次及一次以上治療后出現病情進(jìn)展，需要進(jìn)行挽救性治療的患者；（2）復發(fā)且難治性多發(fā)性骨髓瘤是指對挽救性治療無(wú)反應，或在接受末次治療達微小緩解（minor response,MR）后，60 d內出現疾病進(jìn)展的患者；（3）原發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤是指對初始治療無(wú)反應或反應差的患者。其中復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者最為常見(jiàn)。

    目前研究顯示，殘留的骨髓瘤干細胞是MH復發(fā)的根源，而其生物學(xué)改變以及耐藥克隆的增加是多發(fā)性骨髓瘤耐藥的主要原因。同時(shí)藥物轉運障礙、骨髓微環(huán)境和克隆性漿細胞相互作用、細胞黏附等因素也在多發(fā)性骨髓瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。

    因此，復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療關(guān)鍵在于盡可能清除骨髓瘤干細胞，干擾骨髓瘤細胞和骨髓微環(huán)境之間的相互作用，從而延緩疾病復發(fā)，克服多發(fā)性骨髓瘤的耐藥性。

    2 決定復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療方案選擇的相關(guān)因素

    為復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者選擇適合的治療時(shí)機、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關(guān)重要的。患者情況與疾病特點(diǎn)都應予以充分考慮。

    疾病特點(diǎn)包括既往治療的緩解程度及緩解持續時(shí)間、疾病的侵襲性、細胞遺傳學(xué)異常。患者情況包括既往治療相關(guān)的不良反應、患者的年齡、體力狀態(tài)、是否有合并疾病。

    大體上來(lái)講，可將患者分為高危和標危兩類(lèi)。高危多發(fā)性骨髓瘤患者病情具有侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細胞遺傳學(xué)異常，既往治療效果持續時(shí)間短，目前治療效果不佳。

    對于高危患者，化療緩解率低，推薦采用3——4種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。對于標危患者，推薦選用l——2種未使用或有效的藥物治療。

    2.1 治療的目標

    目前公認CR是非移植患者良好預后的預測因子。生命質(zhì)量（quality of life,QoL）是決定治療強度及目標的關(guān)鍵因素。對于一般狀態(tài)好、能耐受強烈治療的患者，推薦通過(guò)大劑量化療、放療以及干細胞移植等，達到最大程度的緩解，以獲得長(cháng)期生存。

    而對于一般情況差、不能耐受強烈治療的患者，通過(guò)姑息治療控制疾病進(jìn)展、改善QOL、延長(cháng)生存期是主要的治療目標。

    2.2 治療的時(shí)機

    對于復發(fā)時(shí)開(kāi)始治療的時(shí)機，目前指南多推薦應在臨床復發(fā)，而不是生化復發(fā)時(shí)開(kāi)始。所謂生化復發(fā)是指可檢測的生化指標增高但沒(méi)有臨床癥狀，具體是至少滿(mǎn)足以下一項：確認血或尿中M蛋白再次出現；與基線(xiàn)值相比，血M蛋白升高≥25%且絕對值≥5 g/L;24 h尿M蛋白量增加25%且絕對值增高≥200 mg;如血、尿M蛋白不可測定，血游離輕鏈（free light chains,FLC）之差升高>25%且絕對值>1 0mg/dl.

    而臨床復發(fā)則是指出現腫瘤負荷增加及終末器官功能不全，如出現新的漿細胞瘤或骨質(zhì)破壞區，或原有漿細胞瘤或骨質(zhì)損害增加（長(cháng)徑×寬徑≥50%,絕對值增加≥1 cm），高鈣血癥>11.5 mq/d]（2.875 mmol/L），血紅蛋白降低≥20 g/L,血肌酐≥1 77 μmol/L.

    如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增時(shí)間<2個(gè)月，即使沒(méi)有出現臨床癥狀，也需要開(kāi)始治、療。

    2.3 細胞遺傳學(xué)因素

    多發(fā)性骨髓瘤具有顯著(zhù)的遺傳異質(zhì)性，生存期從幾個(gè)月到十幾年不等。腫瘤的個(gè)體化治療是目前國際發(fā)展的趨勢。根據細胞遺傳學(xué)檢查將多發(fā)性骨髓瘤分為高危、中危和標危3組。

    具有超二倍體和t（1 1;1 4）的患者為標危組，對常規化療較敏感；而存在亞二倍體、t（4;l4）、del（1 7）、del（13）的患者為高危組，對常規化療療效較差；其余為中危組。

    臨床研究顯示硼替佐米可以克服t（4;14）和l3q14缺失對預后的不良影響；以來(lái)那度胺為基礎的治療能有效改善del（17）患者的預后。這些數據令人鼓舞，因此201 2年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )中推薦以硼替佐米為主的3藥聯(lián)合（硼替佐米+**+來(lái)那度胺或苯達莫司汀）治療復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤。

    2.4 治療的順序

    目前關(guān)于復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤最佳的治療順序沒(méi)有統一的結論。選擇治療方案時(shí)，復發(fā)的時(shí)問(wèn)是重要的考察指標。美國國家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南推薦，當治療緩解時(shí)間長(cháng)，為6個(gè)月至1年時(shí)，提示對原方案敏感，復發(fā)時(shí)可考慮重復之前的治療。

    當緩解周期短，<6個(gè)月，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時(shí)即使對單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，因此指南推薦聯(lián)合之前未使用的藥物或3藥、4藥治療可能有效。

    但對此也有不同意見(jiàn)，歐洲專(zhuān)家認為，不論前線(xiàn)治療是否取得長(cháng)時(shí)間緩解，復發(fā)時(shí)都應更換治療方案，以減少耐藥性克隆遺傳的風(fēng)險。

    2.5 合并疾病對選擇治療方案的影響

    多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年患者，基礎疾病多，可能影響藥代動(dòng)力學(xué)及增加不良反應發(fā)生率。因此在多發(fā)性骨髓瘤個(gè)體化治療中應充分考慮合并疾病的影響。硼替佐米具有不經(jīng)過(guò)腎臟代謝且起效快的特點(diǎn)，適于腎功能不全的患者。

    而選用來(lái)那度胺為主的方案時(shí)，需要根據肌酐清除率進(jìn)行藥物劑量調整。以硼替佐米為主的方案并不能提高血栓事件的發(fā)生率，是近期出現血栓事件患者的首選。

    而沙力度胺和來(lái)那度胺治療中容易出現血管栓塞癥，一般不推薦高凝患者使用，但當治療選擇較少或證明藥物敏感時(shí)，可以在抗凝治療的前提下謹慎使用。

    多發(fā)性骨髓瘤治療過(guò)程中近80%的患者出現不同程度神經(jīng)病變。來(lái)那度胺神經(jīng)病變發(fā)生率較沙力度胺和硼替佐米低，推薦合并神經(jīng)病變患者選用。

    在已存在前期外周神經(jīng)病變的患者中，使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米時(shí)，推薦臨床調整藥物劑量、給藥時(shí)間間隔及給藥途徑。來(lái)那度胺不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，適用于肝功能不全的患者。

    3 可供選擇的治療方案

    復發(fā)、難治HM的治療目前尚無(wú)統一意見(jiàn)，可選擇既往一線(xiàn)治療方案，也可嘗試更換方案。目前復發(fā)、難治 H可供選擇的治療方案主要有如下3類(lèi)。

    3.1 傳統化療

    在20世紀，復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的挽救治療通常是以大劑量和（或）多藥聯(lián)合的方案為主。目前國內外報道的常見(jiàn)挽救方案包括大劑量美**（melphalan）、大劑量甲基**龍（methylprednisol0ne）、大劑量**（dexmthasone）、長(cháng)春新堿（vincristine）聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）及大劑量**、VMPC方案（長(cháng)春新堿、美**、環(huán)磷酰胺和甲基**龍）、CEVAD方案（多柔比星、長(cháng)春新堿、**、依托泊苷和環(huán)磷酰胺）、DCEP方案（**、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和順鉑）。

    目前隨著(zhù)細胞遺傳學(xué)研究的深入，已明確復發(fā)、難治性HM常常合并不良預后意義的遺傳學(xué)改變，傳統藥物療效總體較差，總緩解率低，且難以獲得高質(zhì)量緩解，中位生存期僅為6——9個(gè)月，因此目前建議常規加用新藥聯(lián)合治療。

    3.2 造血干細胞移植

    大量文獻報道證實(shí)，自體干細胞移植較常規化療有明顯優(yōu)勢，能提高多發(fā)性骨髓瘤患者CR率、無(wú)事件生存率。目前新藥無(wú)法完全替代自體干細胞移植。在新藥誘導的基礎上，聯(lián)合自體干細胞移植，可以獲得更好的療效。

    二次自體造血干細胞移植的總緩解率為55%——69%,100 d內死亡率約低于10%.NCCN指南中對于誘導治療后疾病復發(fā)或進(jìn)展的患者，以Ⅰ類(lèi)推薦建議適合移植的患者行二次自體干細胞移植。

    同時(shí)2012年IMWG年會(huì )推薦將移植患者的緩解治療療程從3——4個(gè)延長(cháng)至4——6個(gè)。Mayo中心對二次移植有效率及安全性進(jìn)行評估。98例既往接受一次干細胞移植的患者，接受2次移植后療效肯定。2次移植后患者中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期1 0.3個(gè)月，中位生存期是33個(gè)月。治療相關(guān)死亡率為4%.

    在多因素分析中，首次移植后至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）短與第2次移植后生存期短有顯著(zhù)相關(guān)性。提示2次自體干細胞移植是復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效治療手段，適于首次移植后TTP較長(cháng)（>1 2個(gè)月）的患者。

    異基因造血干細胞移植受供者來(lái)源限制，僅1%的復發(fā)、難治患者能進(jìn)行治療。且有相當比例的患者發(fā)展為慢性移植物抗宿主病（GVHD）并伴有其他治療相關(guān)毒性，移植相關(guān)死亡率高。基于以上狀況，NCCN及IMWG僅對高危患者推薦，在設計完善的臨床試驗中進(jìn)行異基因造血干細胞移植。

    3.3 新型靶向治療

    3.3.1 免疫調節劑

    沙力度胺是一種免疫調節藥物（1mmunom0dulat0rydrugs,IMiD），除了能直接影響多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細胞，還可靶向作用于骨微環(huán)境并**機體產(chǎn)生抗骨髓瘤免疫反應。

    沙力度胺療效確切，目前數據顯示沙力度胺單藥治療復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤，30%的患者可獲得部分緩解以上的治療效果，中位生存期可達14個(gè)月。

    NCCN指南建議皮質(zhì)類(lèi)固醇激素不耐受的患者使用沙力度胺治療。沙力度胺與多個(gè)細胞毒藥物聯(lián)合方案已被成功用于復發(fā)、難治性 H的治療。

    與沙力度胺單藥治療相比，與**聯(lián)合治療緩解率提高了50%.沙力度胺與持續低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用也是有效的，64%的患者取得了部分緩解以上的療效。

    另有數據顯示，沙力度胺與美**、美**-**、美**-**、脂質(zhì)體多柔比星（PLD）-**、DT-PACE或者環(huán)磷酰胺-依托泊苷-**方案聯(lián)合使用，均能提高緩解率。

    NCCN指南現已將沙力度胺分別和**、DT-PACE列為2A類(lèi)方案。歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）指南也推薦在使用**進(jìn)行化療的同時(shí)，聯(lián)合使用沙力度胺。

    來(lái)那度胺是沙力度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙力度胺毒性的同時(shí)維持或提高其生物活性。體外實(shí)驗證實(shí)，來(lái)那度胺**腫瘤壞死因子α（TNFα）分泌的能力是沙力度胺的50000倍。

    在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗中，來(lái)那度胺作為單藥治療，在中位復發(fā)次數為3次的患者中有效率為29%——39%.

    NCCN指南建議對類(lèi)固醇激素不耐受的復發(fā)、難治HM患者給予來(lái)那度胺單藥治療。進(jìn)一步的臨床研究比較了來(lái)那度胺單藥及與聯(lián)合**治療的療效，結果顯示來(lái)那度胺聯(lián)合治療可顯著(zhù)提高總緩解率，延長(cháng)生存期。

    在兩組隨機臨床Ⅲ期研究多發(fā)性骨髓瘤-009和多發(fā)性骨髓瘤-010中，來(lái)那度胺聯(lián)合**與**單藥治療相比，能顯著(zhù)改善復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療效果，提高總緩解率（60.6%比21.9%,P<0.01），延長(cháng)中位總生存期（38個(gè)月比31.6個(gè)月，P=0.45）。

    亞組分析顯示既往接受沙力度胺治療的患者，后續進(jìn)行來(lái)那度胺治療時(shí)較既往未接受沙力度胺治療患者的TTP短，中位PFS分別是1 4.2個(gè)月及8.5個(gè)月（P<0.001），提示可能存在交叉耐藥。

    研究還發(fā)現來(lái)那度胺。**聯(lián)合療法對高齡（75歲以上）復發(fā)、難治HM患者療效確切。NCCN及ESMO均認可來(lái)那度胺一**聯(lián)合療法可作為Ⅰ類(lèi)治療方案。

    另外，其他來(lái)那度胺聯(lián)合治療方案也被證明有效，來(lái)那度胺與多柔比星-**聯(lián)合療法顯示部分緩解（PR）以上患者超過(guò)73.0%,與低劑量環(huán)磷酰胺-**聯(lián)合療法總緩解率為64.3%,與環(huán)磷酰胺。地米塞松聯(lián)合療法總緩解率為75.0%.

    目前對于來(lái)那度胺維持治療是否能使患者獲益存在爭論。雖然多發(fā)性骨髓瘤-015研究證實(shí)接受來(lái)那度胺維持治療可改善PFS,但因研究入選人群為老年患者，故此結論不具有可推廣性。進(jìn)一步結果有賴(lài)于未來(lái)的更多臨床試驗數據加證實(shí)。

    3.3.2 蛋白酶體抑制劑

    硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體26S亞單位酶活性，影響一系列參與細胞周期阻斷和細胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9.

    多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細胞的增殖高度依賴(lài)過(guò)度激活的NF-KB信號通路，因此針對此信號通路的蛋白酶體抑制劑硼替佐米迅速從基礎研究轉化為臨床藥物。2003年美國FDA批準硼替佐米用于復發(fā)、難治HM的治療。

    APEX研究亞組分析證實(shí)硼替佐米治療前接受治療的線(xiàn)數越少緩解率越高。首次復發(fā)后早期使用硼替佐米可提高總生存率。目前硼替佐米越來(lái)越多地被應用于誘導治療，而進(jìn)一步研究證實(shí)其不會(huì )提高復發(fā)時(shí)耐藥率。

    德國及瑞士進(jìn)行的多中心、回顧性調查研究顯示硼替佐米再治療是一種耐受性好且有效的治療方案，特別是對于無(wú)治療間隔時(shí)間（TFI）超過(guò)6個(gè)月的患者。

    作者回顧性分析76例硼替佐米再治療 M的療效及安全性，總有效率為58%,其中CR、非常好的部分緩解（VGPR）、PR、NR率分別為7.9%、18.4%、39.5名、34.0名。

    有80%的患者再治療時(shí)出現不同程度新的不良反應，其中僅9名為Ⅲ級以上，主要是中心粒細胞減少、血小板減少、腹瀉。同樣證實(shí)硼替佐米再治療具有良好的耐受性及可行性。

    以硼替佐米為基礎，與蒽環(huán)類(lèi)及烷化劑聯(lián)合治療可顯著(zhù)提高療效，緩解率可達50%——80%.硼替佐米和PLD聯(lián)合療法在復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者治療中的協(xié)同作用已引起研究人員關(guān)注。

    在一項臨床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD聯(lián)合療法相對于硼替佐米單藥療法顯著(zhù)提高了治療效果（CR+VGPR:27%比1 9%,P=0.01 57），提高了1 5個(gè)月的生存率（76%比65%,P=0.03），證實(shí)在復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤患者中PLD聯(lián)合硼替佐米治療優(yōu)于硼替佐米單藥治療。更重要的是硼替佐米和PLD聯(lián)合療法安全有效，老年患者也適用，不會(huì )增加Ⅲ級以上不良事件發(fā)生率。

    目前以新藥為基礎的多藥聯(lián)合是復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療的主流趨勢。201 2年歐洲專(zhuān)家共識中，強調了移植與新藥的地位。對于首次復發(fā)HM治療方案的選擇主要基于以下2點(diǎn)，（1）是否適合進(jìn)行移植：對于初次移植后緩解期>2年的患者，應考慮2次移植；而對于存在高危因素者，同種異基因移植也是一種治療方案。

    （2）前期治療是否包含新藥及療效如何：挽救治療時(shí)推薦使用包含新藥的方案。如果一線(xiàn)治療中包含新藥且緩解期長(cháng)者，可重復前次治療；如果緩解期短，則考慮更換治療方案。如果一線(xiàn)治療中不包含新藥，建議復發(fā)時(shí)選用包含新藥的治療方案。

    根據新藥的種類(lèi)主要分為3類(lèi)：（1）基于免疫調節劑的治療方案，如TD、RD、CTD方案；（2）基于硼替佐米的治療方案，如V±D、硼替佐米聯(lián)合PLD、VTD方案；（3）基于硼替佐米聯(lián)合免疫調節劑的治療方案，如VMPT方案等。

    4 展望

    目前復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤的治療仍然是一個(gè)挑戰。一般在制定治療策略中主要考慮疾病及患者兩方面的相關(guān)因素，如既往治療的緩解程度、持續時(shí)間、疾病侵襲性、患者年齡、一般狀態(tài)等。

    目前復發(fā)、難治HM的治療主要是一個(gè)多藥聯(lián)合、含新藥的治療方案。未來(lái)復發(fā)、難治多發(fā)性骨髓瘤治療的進(jìn)展有賴(lài)于分子生物學(xué)、基因組學(xué)等基礎研究的進(jìn)展，以及對腫瘤干細胞研究的不斷深入。

    同時(shí)臨床工作者也應不斷探索，改進(jìn)現有的治療方法和療效，減少其不良反應發(fā)生。如異基因干細胞移植具有十分誘人的臨床應用前景，但目前高移植相關(guān)死亡率嚴重制約了其應用，未來(lái)隨著(zhù)基礎研究的進(jìn)步和臨床技術(shù)的改進(jìn)，有望逐步解決這一難題，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。

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