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    骨髓增生異常綜合征是一組由于造血干/祖細胞水平損傷而產(chǎn)生的獲得性克隆性疾病，以無(wú)效造血和易轉化為急性白血病為特點(diǎn)。目前骨髓增生異常綜合征進(jìn)展的分子機制仍不十分明確，造血干細胞移植仍是唯一根治手段。

    第54屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )中，針對骨髓增生異常綜合征報道了大量最新的分子發(fā)病機制以及包括造血干細胞移植在內的治療方面的研究進(jìn)展。這些進(jìn)展為今后臨床治療骨髓增生異常綜合征提供了新的思路和更好的選擇。

    1 分子發(fā)病機制

    盡管骨髓增生異常綜合征的分子發(fā)病機制目前仍未明確，但該病對DNA甲基轉移酶抑制劑顯示出獨特的敏感性，表明表觀(guān)遺傳學(xué)異常在該病的發(fā)病機制中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，隨著(zhù)基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，骨髓增生異常綜合征中突變的基因相繼被發(fā)現。

    目前在骨髓增生異常綜合征基因組檢測中發(fā)現的突變基因包括：DNA胞嘧啶甲基化的相關(guān)基因（TET2、DNMT3A等）、組蛋白翻譯后修飾的相關(guān)基因（ASXL1、EZH2等）、DNA胞嘧啶殘基以及組蛋白尾巴修飾的相關(guān)基因（IDH1/2等）、mRNA前體剪接的相關(guān)基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2等）等。

    然而這些突變的基因哪些是原發(fā)性骨髓增生異常綜合征的始動(dòng)因素，哪些是骨髓增生異常綜合征發(fā)病造成的必然結果以及這些突變的基因對骨髓增生異常綜合征的預后造成怎樣的影響還未完全確定。本屆ASH年會(huì )中報道了很多關(guān)于這一問(wèn)題的相關(guān)探索研究。

    ASXL1基因突變在骨髓增生異常綜合征患者中極為常見(jiàn)，Abdel-Wahab等利用小鼠雜交生育成功獲得兩種敲除了ASXL1基因的小鼠模型，結果顯示這種小鼠模型和相同年齡的健康對照組小鼠相比，白細胞不斷減少，與此同時(shí)均發(fā)生了貧血。

    這和小鼠模型的髓外造血有關(guān)，并且該模型提供了網(wǎng)織紅細胞以及巨核細胞發(fā)育不良的形態(tài)學(xué)證據，這些都和人類(lèi)骨髓增生異常綜合征的發(fā)生發(fā)展相似。

    鑒于人類(lèi)骨髓增生異常綜合征中TET2突變和ASXL1突變常同時(shí)存在，研究人員進(jìn)一步制造了同時(shí)敲除這兩種基因的小鼠模型，結果顯示和單基因敲除的小鼠模型相比，該小鼠模型髓系造血完全無(wú)效，小鼠的死亡速度更快。

    該研究結果揭示了ASXL1缺失的小鼠機體形成無(wú)效造血，造血祖細胞增加，更易發(fā)展為白血病并且形態(tài)學(xué)上類(lèi)似于人類(lèi)骨髓增生異常綜合征。

    Galili等發(fā)現Didol的突變和家族性骨髓增生異常綜合征發(fā)病相關(guān)。骨髓增生異常綜合征患者中只有不到一半的患者體內存在一種已知頻發(fā)的包括基因缺失或增加的常見(jiàn)基因突變，并且這些基因突變往往都不是骨髓增生異常綜合征所特有的。

    該研究小組以一個(gè)9同胞兄妹中3人患伴有del（20）的骨髓增生異常綜合征家族為研究對象，通過(guò)Sanger序列研究發(fā)現，Didol突變存在于該家族所有患有骨髓增生異常綜合征的成員體內，健康成員體內不存在，而且其他伴有del（20）的骨髓增生異常綜合征患者也不存在該基因突變。這些表明Didol有可能會(huì )導致骨髓增生異常綜合征。

    7號染色體為單倍體以及7號染色體長(cháng)臂缺失是骨髓增生異常綜合征最常見(jiàn)的核型異常，有研究表明伴有del7/del7q異常的骨髓增生異常綜合征患者預后往往較差。

    Hosono等利用全基因測序的方法對伴有7號染色體異常的患者進(jìn)行了突變篩選分析，結果表明7號染色體異常的患者中存在多種基因突變，包括U2AF1、TET2、TP53、SETBP1、RUNX1、EZH2等。

    這些突變基因中有些是del7特有的基因突變，有些則是LOH7的常見(jiàn)基因突變（如EZH2），而剩下的一些突變基因則和7號染色體異常沒(méi)有關(guān)系。

    Bejar等對200多例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行了研究，其中一部分接受去甲基化藥物治療，一部分接受造血干細胞移植。每組患者中有超過(guò)90%可以檢測到常見(jiàn)的基因突變。

    第一組中存在A(yíng)SXLI （39% ）、SF3B1 （24% ）、TET2 （23% ）、RUNXI（19%）、SRSF2（18%）、DNMT3A（15%）突變；第二組中存在A(yíng)SXL1（25% ）、TP53（22% ）、DNMT3A（17% ）、RUNXI（14%）、剪接子（SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2共37% ）突變。

    結果顯示，突變頻率較低的基因預后較好或者對預后沒(méi)有明確影響，而那些突變頻率較高的基因往往不利于預后（尤其是TP53突變），研究組正在進(jìn)行進(jìn)一步的分析以確定不同的突變適合采用哪種針對性治療。

    Thol等分析了1996年至201 1年間339例接受造血干細胞移植的骨髓增生異常綜合征或繼發(fā)性AML患者，其中U2AF1、SRSF2、SF3B1的突變率分別是4.1%、9.4%、5.3%（其中2例患者存在SRSF2和SF3B1同時(shí)突變），患者之間的其他影響因素基本相似（如性別、移植前治療等）。

    研究結果表明U2AF1突變型的患者干細胞移植后的預后較差，患者的復發(fā)率較高，U2AF1可能是預測骨髓增生異常綜合征預后的基因型之一。

    在骨髓增生異常綜合征患者體內存在大量突變共存的模式，關(guān)于這些突變發(fā)生的精確時(shí)間和突變次序對表型的影響仍在不斷研究中。

    此外，大量有關(guān)突變基因對治療的指導意義的研究正在進(jìn)行中，我們期待這些研究能夠為臨床治療骨髓增生異常綜合征提出新的指南。

    2 臨床藥物

    骨髓增生異常綜合征的藥物治療包括免疫抑制劑和免疫調節劑（環(huán)孢素、類(lèi)固醇等）、抗甲基化藥物（阿扎胞苷、地西他濱等）、組蛋白去乙酰化酶抑制劑HDAC、螯合劑等。盡管這些藥物已經(jīng)被應用于臨床治療，但由于均未能獲得持久療效，因而造血干細胞移植仍是骨髓增生異常綜合征唯一的根治手段。

    近年來(lái)，隨著(zhù)骨髓增生異常綜合征分子發(fā)病機制研究的進(jìn)展，臨床治療藥物也在探索中前進(jìn)。Caceres等報道的體外實(shí)驗表明，cenersen（一種靶向抑制p53的新藥）可以有效恢復伴有del（5q）骨髓增生異常綜合征的促紅細胞生成功能，實(shí)驗小組正在對eenersen聯(lián)合**的治療方案做進(jìn)一步的臨床試驗。

    Platzbecker等報道了由德國骨髓增生異常綜合征研究組進(jìn)行的3+3劑量序貫遞增Ⅰ期臨床試驗結果，該試驗對象為高危骨髓增生異常綜合征患者、高危AML患者以及伴有del（5q）細胞遺傳學(xué)異常的患者。

    試驗旨在確定使用阿扎胞苷（75 nag/m ,5 d）治療后緊接著(zhù)使用來(lái)那度胺連續治療14 d,劑量遞增至25rag治療過(guò)程中的劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）。結果表明阿扎胞苷和來(lái)那度胺的序貫治療有可能成為未來(lái)高危骨髓增生異常綜合征患者的一線(xiàn)治療方案。

    3 造血干細胞移植

    盡管造血干細胞移植是治療骨髓增生異常綜合征的唯一根治手段，但移植所造成的高非復發(fā)死亡（NRM）率、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫功能低下等并發(fā)癥降低了最終的整體治療效果。年齡、合并疾病以及患者的危險分層這三個(gè)主要因素又限制了接受移植的主體人群數量。

    細胞遺傳學(xué)的發(fā)展使得IPSS細胞遺傳學(xué)分類(lèi)在此基礎上得到完善，修訂后的IPSS強調了更多的預后信息。應用新的評分系統為弗雷德哈欽森癌癥研究中心接受移植的1042例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行評估，結果顯示細胞遺傳學(xué)預測結果為非常好、好、中等、差、非常差的患者3年OS率分別為46%、46% 、41%、37%和8%.

    此外，盡管未在移植的背景下發(fā)現這些分子的異常（如SF3B1、EZH2、ASXL1、RUNX1、ETV6），但這些異常的分子幫助了預測，使我們有可能提高選擇患者以進(jìn)行造血干細胞移植的能力。

    大量不同的預處理方法如降低強度預處理（RIC）和非清髓性方案（NMA）的出現，使得不同預處理療效的比較以及預處理方案的選擇更加復雜，也在造血干細胞移植進(jìn)展中起到了關(guān)鍵作用。

    除此之外也出現了如T細胞去除無(wú)關(guān)供者造血干細胞移植，使得移植供者的選擇更加廣泛。Chung等報道了去除T細胞的無(wú)關(guān)供者的造血干細胞移植研究，85例進(jìn)展型骨髓增生異常綜合征/骨髓增生異常綜合征繼發(fā)的AML患者接受了去除了供者T細胞的無(wú)關(guān)供者干細胞移植。

    結果顯示，100 d 2——4級GVHD（aGVHD）的累積發(fā)生率為19%（95%CI為11% ——28%），1年aGVHD的累積發(fā)生率為28%（95%CI為18%——38%）。

    3——4級aGVHD的100 d累積發(fā)生率為9.4%（95% CI為4.3% ——17.0%），1年累積發(fā)生率為16%（95% CI為9.4%——25.0%）。2年和5年的OS率分別為53%（95%CI 為43%——63%）、44%（95% CI為31% ——52%），2年和5年的無(wú)復發(fā)生存率分別為46%（95% CI為36% ——57% ）、41%（95% C1為31%——52%）。

    IPSS顯示高危的患者OS率相對低危患者較差，分別為43%（95% CI為32% ——60% ）、64%（95% CI為49% ——82%）（P=0.08）。同樣，移植前未達到CR/RCy2的患者0S率也較低。

    該研究表明，即使是在不相配的無(wú)關(guān)供者情況下，去除T細胞的造血干細胞移植仍可以維持較低的急/慢性GVHD發(fā)生率，獲得持久緩解和長(cháng)期生存。

    而這種方法在IPSS顯示低危以及移植前獲得CR/RCy2的患者中療效更加顯著(zhù)。移植后復發(fā)是造血干細胞移植的最主要限制，一旦復發(fā)再次實(shí)現持久緩解的概率很小。

    目前仍沒(méi)有明確的解決辦法，人們正在探索包括移植后維持治療、減少供者嵌合體等預防止療的最佳方案。

    綜上所述，骨髓增生異常綜合征分子發(fā)病機制的探索對疾病預后的預測、治療方案的選擇及發(fā)展有至關(guān)重要的作用。盡管目前少數患者通過(guò)密集化療可以獲得長(cháng)期緩解，在可預見(jiàn)的將來(lái)移植治療仍然是唯一有真正療效的治療模式。

    在分子機制進(jìn)一步發(fā)展的基礎上，我們需要在移植過(guò)程中整合疾病發(fā)病機制、靶向治療等新知識以保證在低毒性和高生活質(zhì)量的前提下治愈患者。