幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    慢性粒細胞白血病是一種源于造血干細胞異常的惡性骨髓增殖性疾病，約占所有白血病的15%.慢性粒細胞白血病的治療方法包括藥物治療和異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），后者被認為是目前能治愈慢性粒細胞白血病的重要手段。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現***性地改變了慢性粒細胞白血病的傳統藥物治療策略并獲得了巨大成功。伴隨著(zhù)長(cháng)期服用TKI藥物可能帶來(lái)的耐藥、慢性不良反應等風(fēng)險，慢性粒細胞白血病患者的停藥問(wèn)題顯得至關(guān)重要。基于慢性粒細胞白血病患者停用TKI后是否能達到治愈的疑問(wèn)，一些研究者嘗試從臨床試驗研究角度進(jìn)行探索。

    1 慢性粒細胞白血病的靶向治療

    自2001年首個(gè)針對bcr-abl融合基因的TKI——伊馬替尼（IM）面世至今，大量的臨床試驗證明，TKI極大地改善了慢性粒細胞白血病患者的預后，IM成為目前治療慢性粒細胞白血病慢性期（慢性粒細胞白血病-CP）的標準一線(xiàn)用藥。

    MD Anderson癌癥中心最近公布了一份關(guān)于慢性粒細胞白血病患者生存率改善的研究結果，該研究收集自1965年以來(lái)新診斷的1569例慢性粒細胞白血病患者的臨床資料，其中1148例處于慢性期，175例處于加速期，246例處于急變期。

    研究結果顯示：1983年以前慢性期患者的8年生存率低于15%,1983年至2000年期間8年生存率為42% ——65% ,2001年以后8年生存率為87%;2001年以后加速期、急變期患者的生存率也顯著(zhù)高于2001年以前。該研究再次驗證了自2001年IM成為慢性粒細胞白血病標準一線(xiàn)用藥以來(lái)慢性粒細胞白血病患者預后的顯著(zhù)改善。

    大量的研究資料顯示，長(cháng)期服用TKI可以使慢性粒細胞白血病患者達到完全細胞遺傳學(xué)緩解（CCR）、完全分子生物學(xué)緩解（CMR），并可延長(cháng)生存期及防止疾病進(jìn)展。

    TKI對慢性粒細胞白血病患者的良好療效是惡性腫瘤靶向治療中的一個(gè)成功模型。然而伴隨著(zhù)長(cháng)期服藥帶來(lái)的風(fēng)險，以下問(wèn)題成為焦點(diǎn)：長(cháng)期達到CMR的慢性粒細胞白血病患者能否安全停藥，停藥后患者能否達到治愈。

    2 治愈的定義

    治愈通常意味著(zhù)隨著(zhù)疾病或疾病癥狀的}肖失而回歸到一個(gè)“正常”的健康狀態(tài)，只有所有的白血病細胞都被清除出身體才能被稱(chēng)作真正意義上的“治愈”.

    臨床上，我們可能可以治愈慢性粒細胞白血病患者，但是否所有白血病細胞完全被清除卻無(wú)從得知。2011年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上引入Goldman關(guān)于治愈的兩個(gè)概念：“絕對治愈”和“臨床治愈”.前者指體內所有白血病細胞被完全清除；后者指白血病臨床癥狀消失，利用超靈敏的PCR技術(shù)無(wú)法檢測到體內ber-abl轉錄本。

    因此，由于PCR檢測技術(shù)限制，即使無(wú)法檢測出體內bcr-abl轉錄本的患者仍可能殘留少量白血病細胞，這些殘留白血病細胞仍存在復發(fā)的可能 .事實(shí)上，即使接受移植后的患者體內仍可能存在少量殘留白血病細胞，目前只能用技術(shù)檢測患者是否達到臨床治愈，是否達到絕對治愈卻不得而知 .

    一項來(lái)自法國的研究收集了21例干擾素-α（IFN-α）治療的慢性粒細胞白血病患者的臨床資料，入組病例在穩定維持CMR至少2年后停藥，停藥后中位隨訪(fǎng)時(shí)間8年（5——18年）。

    9例患者停藥后體內持續檢測到微小殘留病（MRD），即經(jīng)定量RT—PCR檢測到接近MMR水平的微量基因轉錄本，但卻均未出現復發(fā)癥狀。

    其余12例患者雖然在停藥后仍保持CMR（經(jīng)定量RT-PCR無(wú)法檢測到轉錄本；her-abl水平較治療前下降1>4.5 log），但其中1例在停藥12.6年后突然出現復發(fā)并疾病進(jìn)展，最終對其進(jìn)行了allo-Hsc .

    該研究顯示停藥后持續存在的MRD并不意味著(zhù)疾病復發(fā)；同樣，由于體內可能存在無(wú)法被PCR技術(shù)檢測出的殘留病，即使患者停藥后達到穩定的CMR,仍存在遲發(fā)性復發(fā)的可能。

    長(cháng)期服用TKI給慢性粒細胞白血病患者帶來(lái)的難題及停藥后可能存在的疾病復發(fā)風(fēng)險，促使法國、澳大利亞、H本、韓國的研究者都積極開(kāi)展了關(guān)于安全停藥并實(shí)現疾病治愈的臨床試驗。本屆ASH年會(huì )上，就有較多這方面的研究報道。

    3 TKI停藥研究的進(jìn)展

    3.1 法國慢性粒細胞白血病研究組（FILMC）的研究進(jìn)展

    在2007年ASH年會(huì )上，來(lái)自法國的研究者報道了一項研究，該研究入組病例為12例服用IM平均超過(guò)45個(gè)月并且已有大約32個(gè)月定量RT-PCR檢測結果陰性的慢性粒細胞白血病患者。在該項研究中，定量RT-PCR的敏感度為bcr-abl水平較治療前下降在4.5-5.0log之間。

    在停用IM之后，其中6例患者很快出現分子學(xué)水平的復發(fā)（在5個(gè)月內）；而另外6例患者沒(méi)有出現疾病復發(fā)，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18個(gè)月時(shí)，即使沒(méi)有采取任何治療，ber-abl仍然保持在無(wú)法檢測到的水平。

    在本屆ASH年會(huì )上，該項研究者更新了最新追蹤數據，數據顯示這6例未復發(fā)的患者在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為6年時(shí)，其bcr-abl轉錄本仍然保持在無(wú)法檢測到的水平。

    此后，該法國研究小組在2007年開(kāi)展了一項多中心臨床試驗——IM停藥試驗（STIM），該項研究觀(guān)察了100例至少已取得2年CMR的慢性粒細胞白血病患者停藥后的情況，在該研究中一旦出現停藥后復發(fā)立即再度使用IM.

    中期研究數據顯示：該研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17個(gè)月，其中69例中位隨訪(fǎng)時(shí)間為24個(gè)月；這69例中有42例患者出現復發(fā)，多為分子學(xué)水平復發(fā)，其中40例復發(fā)發(fā)生在停藥半年內；在停藥12個(gè)月時(shí)，69例患者持續CMR率達41%（95%CI 29% -52%）。

    本屆ASH年會(huì )上該小組公布了最新追蹤數據：中位隨訪(fǎng)時(shí)間為36個(gè)月時(shí)，69例患者持續CMR率為39%（95% CI 29%——48%）。3例患者出現遲發(fā)性復發(fā)（分別在19、20、22個(gè)月），當再度給予IM后，所有復發(fā)病例均能對藥物產(chǎn)生反應。

    該小組在本屆ASH年會(huì )上同時(shí)發(fā)表了關(guān)于第二代TKI停藥研究的新進(jìn)展。該研究收集39例停藥前至少已取得2年CMR的慢性粒細胞白血病患者，入組病例至少服用IM或達沙替尼或尼洛替尼治療3年。

    研究發(fā)現，39例患者中有l6例因在停藥后失去MMR（bet-abl轉錄本水平升至0.1%以上）而必須重新接受治療，復發(fā)多發(fā)生在停藥后3個(gè)月內，其中1例發(fā)生在停藥后25個(gè)月。

    由于該研究病例樣本數較少，隨訪(fǎng)時(shí)間尚短，關(guān)于第二代TKI能否安全停藥仍待進(jìn)一步探索。目前，FILMC的各項研究數據顯示，達到長(cháng)期CMR后進(jìn)行TKI安全停藥在部分特定患者中有望實(shí)現，但仍存在停藥后疾病復發(fā)的風(fēng)險，復發(fā)多在停藥后幾個(gè)月內迅速發(fā)生。

    3.2 澳大利亞白血病和淋巴瘤研究組（ALLG）的研究進(jìn)展

    2011年第53屆ASH年會(huì )上，ALLG開(kāi)展的關(guān)于IM停藥試驗（慢性粒細胞白血病8）也報道了研究進(jìn)展，該研究入組樣本數少，僅35例，試驗設計與STIM相似，中期研究數據結果顯示與STIM類(lèi)似。

    本屆ASH年會(huì )上該研究小組也公布了最新數據，隨訪(fǎng)至今，慢性粒細胞白血病患者停藥后持續CMR率為36%.該項研究也再次驗證IM停藥后患者體內檢測到MRD并不預示著(zhù)復發(fā)；在達到長(cháng)期CMR后停藥仍有發(fā)生復發(fā)的可能，但復發(fā)后立即給予重新用藥仍有良好療效。

    因此，為確保在特定患者中安全、合理地開(kāi)展停藥試驗，在嚴謹的實(shí)驗室條件下監測停藥后的her abl轉錄本水平顯得尤為重要。

    3.3 日本的IM 停藥研究進(jìn)展

    Takahashi等觀(guān)察了43例已達到CMR（定量RT-PCR的敏感度為ber-abl水平較治療前下降4 1og）的慢性粒細胞白血病-CP患者停藥后的情況。停藥前接受IM治療的平均時(shí)間為45.2個(gè)月（4.5-92.7個(gè)月），中位停藥時(shí)間為22l4個(gè)月（6.2 97.9個(gè)月）。

    對觀(guān)察數據進(jìn)行統計分析后發(fā)現：43例患者5年無(wú)復發(fā)生存（RFS）率達到47%,中位RFS為41個(gè)月；其中19例患者停藥后出現分子學(xué)水平的復發(fā)，發(fā)現復發(fā)后立即給予重新治療，13例患者重新達到CMR,4例患者達到MMR,其余2例患者達到接近MMR水平；另外24例患者停藥后仍可維持穩定、持續的CMR.

    3.4 韓國的IM 停藥研究進(jìn)展

    Yhim等收集了來(lái)自2個(gè)韓國研究中心患者的臨床資料。入組病例為14例，一經(jīng)確診立即給予IM治療的慢性粒細胞白血病慢性期患者，剔除加速期、急變期、在IM治療前曾接受其他藥物治療的患者。

    入組病例接受IM治療至少2年，穩定維持CMR至少1年后停藥，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為23個(gè)月（11.9——30個(gè)月）。研究結果顯示，在停藥12個(gè)月時(shí)，14例患者持續CMR率達28.6%（95% 16.5%-40.7%）。

    該研究同時(shí)發(fā)現，初治時(shí)Sokal評分越高、治療達到CMR所需時(shí)間越長(cháng)、達到CMR后繼續口服IM時(shí)間越短，在停藥后也存在越高的分子學(xué)水平復發(fā)率。

    該研究結果提示可以在部分特定患者中進(jìn)行安全停藥并達到臨床治愈，同時(shí)也提出幾個(gè)可能影響患者停藥后復發(fā)率的相關(guān)因素。

    4 何種類(lèi)型的患者最有可能從停藥受益

    4.1 達到“深度分子生物學(xué)緩解”的停藥標準

    歐洲白血病網(wǎng)（ELN）就CMR的分級達成了一致性意見(jiàn)：CMR細分為MR4、MR4.5、MR5,上標數據指經(jīng)由實(shí)驗室定量PCR技術(shù)檢測出的bcr-abl水平較治療前下降的log數量級。

    STIM研究使用的停藥標準是MR5,慢性粒細胞白血病8研究使用的停藥標準是MR4.5.在各國關(guān)于IM停藥試驗的研究中，穩定、持久地至少達到MR4 （bcr-abl<0.01% ）或者M(jìn)R4.5 （bcr-abl<0.0032%）緩解是人組的前提條件。

    STIM的大樣本研究數據顯示，持續緩解時(shí)間尤其是持續CMR時(shí)間的長(cháng)短，成為IM停藥策略中的一項重要因素。Yhim等的研究也表明，IM停藥前患者若達到深度分子生物學(xué)緩解，即長(cháng)時(shí)間維持至少MR 4.5（bcr-abl<0.0032%）水平，患者停藥后發(fā)生疾病復發(fā)的概率將下降。

    4.2 Sokal評分危險分層

    在STIM研究中，對一些可能影響慢性粒細胞白血病患者停藥后復發(fā)的潛在因素進(jìn)行了回顧性分析。研究發(fā)現，初治時(shí)Sokal評分低危組患者在停藥后仍獲得持續CMR的概率顯著(zhù)高于Sokai評分中危組、高危組患者。

    在患者停藥8個(gè)月時(shí)進(jìn)行統計學(xué)分析，結果顯示Sokal評分與IM治療時(shí)間是預測IM停藥后患者能否獲得持續CMR的兩個(gè)***影響因素。Yhim等的研究結果也證實(shí)初治時(shí)Sokal評分越高，患者在停藥后復發(fā)概率也越高。

    4.3 其他因素

    在慢性粒細胞白血病患者停藥試驗的研究中還發(fā)現，性別、IM治療時(shí)間、達到CMR所需時(shí)間等因素都有可能對停藥后復發(fā)率產(chǎn)生影響，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

    研究者目前正嘗試建立一個(gè)數學(xué)模型，用于預測慢性粒細胞白血病患者停藥后的預后與患者自身特性（如Sokal評分）、IM治療時(shí)間等因素間的潛在關(guān)系。法國已開(kāi)始了STIM2的停藥試驗，該研究計劃招募只進(jìn)行IM治療的200例慢性粒細胞白血病-CP患者，人組病例均需至少達到2年CMR后方可停藥。

    研究者嘗試通過(guò)更大樣本量的臨床試驗尋找可能影響白血病復發(fā)的預測因素。目前，停藥使哪些患者最受益仍是一個(gè)重要的難題，這也是一個(gè)即將開(kāi)展的臨床試驗——歐洲停藥試驗（EURO SKI）的其中一個(gè)研究目標，該研究的患者招募較STIM研究將放寬標準：在招募前至少停藥3年；至少達到MR4水平；每次檢測bcr—abl水平均≤0.01%.

    5 如何提高達到停藥標準患者的數量

    201 1年的ASH年會(huì )上就關(guān)于慢性粒細胞白血病停藥后仍維持緩解的機制提出了3種假設：干細胞消耗、干細胞衰竭和免疫調控。

    研究者嘗試通過(guò)尋找針對這3種機制的治療方法以達到良好的停藥療效。DASSION、ENESTnd兩項臨床研究發(fā)現，第二代TKl——達沙替尼、尼洛替尼可較IM產(chǎn)生更快速、更深度的分子學(xué)水平緩解。

    Rea、Roth分別領(lǐng)導的2個(gè)***研究的結果顯示，在4例IM耐藥的慢性粒細胞白血病患者中給予達沙替尼治療后，患者均達到分子生物學(xué)緩解。

    更多的使用二代TKI的患者可以參與到停藥試驗研究中，研究者認為其可能通過(guò)干細胞消耗、干細胞衰竭機制在停藥后維持長(cháng)時(shí)問(wèn)緩解。

    另一種解決之道是從免疫調控角度進(jìn)行探索，研究者嘗試將IM與其他有潛在良好療效的藥物聯(lián)合治療慢性粒細胞白血病。在法國開(kāi)展的SPIRIT研究中，在慢性粒細胞白血病-CP患者的IM療法中加入聚乙二醇IFN-γ獲得了更高的分子學(xué)緩解率。

    Burehen等也報道了在使用IM聯(lián)合IFN-γ。誘導緩解治療后，單用IFN-α鞏固治療的患者同樣達到了持續、穩定的分子學(xué)水平緩解。研究者認為聯(lián)合應用IM與IFN可能通過(guò)免疫調控機制在停藥后維持長(cháng)時(shí)間分子學(xué)水平緩解。

    6 展望

    TKI的出現使慢性粒細胞白血病進(jìn)入靶向治療的新紀元，伴隨著(zhù)TKI的巨大成功，長(cháng)期服藥也給患者帶來(lái)了多方面的難題。在全球范圍內相繼開(kāi)展的停藥試驗使人們看到慢性粒細胞白血病患者安全停藥及治愈的曙光，但嚴謹的復發(fā)監測條件仍是停藥試驗順利開(kāi)展的有力保障。如何更好地把握安全的停藥策略有待于更多停藥試驗的進(jìn)一步研究。