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    血栓性微血管病以微血管病性溶血性貧血，血小板減少以及由于微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現。臨床分為兩大類(lèi)：溶血性尿毒癥綜合征和血栓性血小板減少性紫癜。

    溶血性尿毒癥綜合征以?xún)和癁橹鳎I功能損傷更為明顯，血栓性血小板減少性紫癜主要發(fā)生于成人，神經(jīng)系統癥狀突出。多種病因可以導致血栓性微血管病的發(fā)生，如感染（大腸埃希桿菌O157:H7、人類(lèi)免疫缺陷病毒多見(jiàn)）、藥物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（惡性高血壓、腫瘤、造血干細胞移植術(shù)后等）。雖然病理上血栓性微血管病的病變一致，但病因多種多樣，其發(fā)病機制也不盡相同。下面就近年來(lái)血栓性微血管病的診治進(jìn)展作一介紹。

    一、血栓性微血管病臨床特征

    血栓性微血管病主要為微血管病性溶血性貧血，血小板減少，腎臟及中樞神經(jīng)系統損害。末梢血涂片有破碎紅細胞，血清乳酸脫氫酶水平升高。90%以上的溶血性尿毒癥綜合征發(fā)生急性腎衰竭，常表現為持續少尿或無(wú)尿；而血栓性血小板減少性紫癜腎臟損傷較輕，80%——90%的血栓性血小板減少性紫癜僅表現為尿檢異常和輕度腎功能不全。

    典型溶血性尿毒癥綜合征出現神經(jīng)癥狀相對較少，而血栓性血小板減少性紫癜多見(jiàn)。約98%血栓性血小板減少性紫癜可出現發(fā)熱，溶血性尿毒癥綜合征發(fā)熱則少見(jiàn)。溶血性尿毒癥綜合征分為典型和非典型兩類(lèi)，典型的溶血性尿毒癥綜合征主要與大腸埃希桿菌O157:H7感染有關(guān)，常見(jiàn)于嬰兒和兒童。

    非典型溶血性尿毒癥綜合征與調控腎臟內皮細胞的補體系統缺陷有關(guān)，即因子H、因子I和膜輔助因子缺乏或存在自身抗體。血栓性微血管病的診斷主要依賴(lài)典型臨床表現及實(shí)驗室檢查，檢測ADAMTSl3活性有利于鑒別診斷。

    血栓性微血管病的定義起始于1952年尸檢后發(fā)現的廣泛彌漫的微血管血栓。內皮細胞受損以及血栓形成使微血管的剪切力異常增加，導致血小板積聚和紅細胞破裂。

    由于這種溶血過(guò)程是非免疫介導的，因此Coombs試驗陰性。若Coombs試驗陽(yáng)性，則提示可能有自身免疫參與溶血反應，如系統性紅斑狼瘡。另外，血清乳酸脫氫酶升高反應溶血和（或）組織缺血，并用來(lái)檢測疾病活動(dòng)。

    二、血栓性微血管病腎臟病理特征

    光鏡下，血栓性微血管病組織學(xué)特點(diǎn)主要表現腎小球毛細血管內皮細胞增生腫脹，內皮細胞與基底膜分離，內皮下間隙增寬，導致毛細血管外周袢呈“雙軌樣”改變或明顯分層。可伴階段性纖維素樣壞死和毛細血管內微血栓形成，使袢腔狹窄或完全阻塞并導致腎小球缺血。

    腎血管的病變對血栓性微血管病有特殊的病理診斷價(jià)值，細動(dòng)脈或人球小動(dòng)脈內皮細胞增生和腫脹，基底膜內疏松層增寬，管腔狹窄，是本病的常見(jiàn)的較輕的血管病變，細動(dòng)脈的纖維素性血栓形成是進(jìn)一步發(fā)展和較特異的病變。

    間質(zhì)病變和血管病變相一致，輕重不一，急性期表現為腎小管上皮細胞變性、壞死，腎間質(zhì)水腫，可見(jiàn)單核細胞浸潤，重者可出現腎皮質(zhì)大片壞死。慢性期主要表現為腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化。

    免疫熒光：根據導致血栓性微血管病的病因不同，有時(shí)可在腎小球毛細血管袢出現纖維素/纖維蛋白相關(guān)抗原沉積，有的病例可見(jiàn)IgM、C3分布于外周袢，IgG少見(jiàn)。

    間質(zhì)動(dòng)脈、小動(dòng)脈壁和（或）內皮下也可見(jiàn)相關(guān)纖維素/纖維蛋白相關(guān)抗原沉積。電鏡：腎小球內皮細胞增生腫脹，內質(zhì)網(wǎng)增多、擴張，內皮下間隙增寬，呈現電子密度減低狀態(tài)，有的病例在內皮下疏松區可見(jiàn)紅細胞碎片、血小板。動(dòng)脈與小動(dòng)脈增寬的內皮下透亮區也可見(jiàn)上述病變。

    三、不同病因血栓性微血管病的特點(diǎn)及治療

    1.典型溶血性尿毒癥綜合征：

    腸道感染產(chǎn)志賀毒素大腸埃希桿菌導致的溶血性尿毒癥綜合征首次被證實(shí)于1983年，主要見(jiàn)于5歲以下兒童，而后發(fā)病率下降，到老年再次升高。STEC溶血性尿毒癥綜合征（又被稱(chēng)為腹瀉相關(guān)性溶血性尿毒癥綜合征）典型表現為血性痢疾后腎功能急劇下降。

    嬰兒肺炎鏈球菌感染引起的溶血性尿毒癥綜合征病死率很高，即使治療病死率仍約為25%.典型溶血性尿毒癥綜合征可由多種病毒感染引起，但主要與大腸埃希桿菌O15:m感染有關(guān)，但2011年在德國爆發(fā)的溶血性尿毒癥綜合征主要為大腸埃希桿菌O104:H4.

    一旦STEC黏附到腸黏膜分泌志賀毒素，志賀毒素進(jìn)入血液，被白細胞運輸到靶器官，志賀毒素主要與表達高親和性globotriaosylceramide 3受體的腎小球內皮細胞結合并發(fā)揮細胞毒及促凋亡的作用，損傷內皮細胞，激活血小板、白細胞及凝血反應，最終導致溶血性尿毒癥綜合征。

    此外，有報道稱(chēng)腸出血性大腸桿菌尿路感染也可引起溶血性尿毒癥綜合征，可通過(guò)糞便及尿培養發(fā)現。因此，應予以重視。

    典型溶血性尿毒癥綜合征常可以自行緩解，故一般不推薦血漿治療。兒童腹瀉相關(guān)性溶血性尿毒癥綜合征以支持治療為主，如輸注懸浮紅細胞、血小板等。當血紅蛋白小于60 g/L時(shí)應輸注懸浮紅細胞。在有活動(dòng)出血或進(jìn)行有創(chuàng )檢查時(shí)需輸注血小板。止瀉藥物應慎用，因為可能會(huì )增加中毒性巨結腸的發(fā)生。

    研究認為應用抗菌素殺菌后可導致細菌已產(chǎn)生的志賀毒素大量釋放而加重病情，因此對于是否使用抗菌素，目前沒(méi)有統一的認識。對于成人散發(fā)的溶血性尿毒癥綜合征，目前最有效的治療是輸注血漿和血漿置換，可大大提高患者的生存率。

    2.非典型溶血性尿毒癥綜合征：

    通過(guò)近10年的研究，非典型溶血性尿毒癥綜合征被證實(shí)是一種補體旁路途徑調節異常的疾病，4種旁路途徑調節蛋白：因子H、膜輔因子蛋白、因子I和血栓調節蛋白以及兩種C3轉化酶蛋白因子B和C3,這些因子的缺乏或功能異常使補體系統異常激活，損傷內皮細胞，導致溶血性尿毒癥綜合征。

    非典型溶血性尿毒癥綜合征急性期病死率約為10%,進(jìn)展為終末期腎病的患者大約為50%.對于非典型溶血性尿毒癥綜合征的診斷主要通過(guò)溶血性尿毒癥綜合征典型三聯(lián)征的表現：腎衰竭、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（可找到破碎紅細胞），但是注意要與典型溶血性尿毒癥綜合征相鑒別。

    近期未出現腹瀉或是近期有腹瀉，但是有以下表現之一者也考慮為非典型溶血性尿毒癥綜合征：年齡<6個(gè)月、起病隱匿、溶血性尿毒癥綜合征復發(fā)、之前懷疑溶血性尿毒癥綜合征、發(fā)病前有不能解釋的貧血、溶血性尿毒癥綜合征患者器官移植后以及有溶血性尿毒癥綜合征家族史者。總之，起病隱匿、臨床表現波動(dòng)性大、實(shí)驗室檢查以及明顯的高血壓均提示非典型溶血性尿毒癥綜合征。

    血漿療法是目前治療非典型溶血性尿毒癥綜合征的一線(xiàn)方案，血漿療法包括血漿置換和血漿輸注。血漿置換治療不僅能補充ADAMTSl3酶的缺乏，補充正常止血所需的血管性血友病因子（vWF）還能清除ADAMTS13抑制劑，清除超大分子vWF多聚體，而且能去除導致內皮細胞損傷和血小板聚集的細胞因子或自身抗體，因而可有效緩解癥狀。

    血漿置換越早越好，在診斷的24 h內進(jìn)行。每次置換1.5倍血漿容量（60——70 ml/kg）或使用新鮮冰凍血漿。起始2周應至少置換5次/周，而后改為3次/周，置換2周。平均血漿置換次數為7——16次。

    評估非典型溶血性尿毒癥綜合征緩解標準：血小板升高至正常、無(wú)破碎紅細胞、LDH恢復正常至少兩周，同時(shí)應注意腎小球濾過(guò)率、是否有蛋白尿和高血壓。如果無(wú)法進(jìn)行血漿置換，在患者無(wú)容量過(guò)負荷或高血壓的情況下給予血漿輸注（首次30——40 ml/kg而后改為10——20 ml/kg）。

    雖然，非典型溶血性尿毒癥綜合征患者血小板減低，但是輸注血小板會(huì )加重血小板聚集和微血栓形成。因此，一般禁止單獨輸注血小板。

    新近有文獻報道，血漿置換結合肝腎移植可以糾正補體異常以及防止肝臟合成因子缺陷患者的溶血性尿毒癥綜合征復發(fā)，已經(jīng)取得了良好效果。Eculizumab是補體蛋白C5的單克隆抗體，可以阻斷補體激活的最終途徑。

    目前主要用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿。2009年首次有eculizumab用于治療成人。腎移植后非典型溶血性尿毒癥綜合征及先天性非典型溶血性尿毒癥綜合征有效的報道。也有研究表明，eculizumab對于復發(fā)性非典型溶血性尿毒癥綜合征及腎移植患者中非典型溶血性尿毒癥綜合征的復發(fā)均有療效。

    因此，eculizumab被認為是自血漿療法治療非典型溶血性尿毒癥綜合征后的突破性發(fā)現。有國外學(xué)者總結文獻報道，對24例非典型溶血性尿毒癥綜合征患者（其中19例對血漿治療抵抗，3例血漿治療依賴(lài)，另外2例eculizumab作為首選治療）使用eculizumab治療，其中21例非典型溶血性尿毒癥綜合征患者達到完全緩解，并且快速、完全緩解非典型溶血性尿毒癥綜合征的血液及腎外癥狀。但其確切療效還需要大樣本的隨機對照研究證實(shí)。

    3.血栓性血小板減少性紫癜：

    血栓性血小板減少性紫癜是血栓性微血管病的一種，病死率很高，在非治療情況下，病死率可達到90%.近年來(lái)，由于血漿置換的廣泛應用，其病死率降低到10%.隨著(zhù)對血栓性血小板減少性紫癜的不斷研究，發(fā)現其發(fā)病機制與缺少vWF剪切酶（又被稱(chēng)為ADAMrSl3）有關(guān)。

    當缺乏ADAMTS13時(shí)，不能將超大分子的vWF裂解為小分子，在血流剪切力的作用下vWF逐漸舒展延長(cháng)，可導致血小板聚集，進(jìn)而形成微血管血栓。

    先天性血栓性血小板減少性紫癜主要是由于編碼vWF剪切酶（vWF-CP,ADAMTS13）基因的純合或復合雜合突變導致ADAMTS13的嚴重缺陷所致。而獲得性血栓性血小板減少性紫癜即是因為體內存在抗，ADAMTSl3的自身抗體，使ADAMrSl3減少所致。

    血栓性血小板減少性紫癜通常起病隱匿，臨床表現主要有五聯(lián)征：血小板減少、微血管溶血、神經(jīng)系統癥狀、急性腎衰竭及發(fā)熱。神經(jīng)系統癥狀主要包括頭疼、性格改變、認知功能降低、短暫性腦缺血發(fā)作、痙攣和意識障礙，后者是預后不良的標志。

    但是并不是所有癥狀都會(huì )同時(shí)出現，如約35%的患者不會(huì )出現神經(jīng)癥狀。目前診斷仍然依賴(lài)典型臨床表現及實(shí)驗室檢查，ADAMTS13的檢測有助于明確診斷，監測疾病活動(dòng)情況及指導治療。

    確診血栓性血小板減少性紫癜后應盡快進(jìn)行血漿置換，最好在4——8 h內，血漿置換可以補充大量ADAMrSl3,清除抗√氣口A(yíng)MTSl3抗體或大分子vWF.血漿置換治療前3天每天給予1.5倍血漿容量進(jìn)行置換，而后改為每天1倍血漿容量置換，至少維持到完全緩解（血小板>150×109/L）后2 d可停止。

    給予血漿療法后，血小板計數在第二或第三天開(kāi)始升高，一般1周后恢復正常。神經(jīng)系統癥狀首先好轉，貧血糾正相對緩慢，腎功能恢復最晚，是否能恢復到正常腎功能也無(wú)法預測。

    對于血漿置換4——7 d血小板數量仍不增高或是血小板數量先增高后下降者或新出現神經(jīng)或心臟缺血癥狀者，需要在血漿置換的同時(shí)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍1 g/d靜點(diǎn)3 d,也可以給予利妥昔單抗375mg/M,每周一次，共4次。

    目的為盡快抑制體內免疫反應。強化血漿療法如1天2次血漿置換，主要應用于嚴重TrP患者。若沒(méi)有條件立即進(jìn)行血漿置換，可先輸注大量血漿直到可進(jìn)行血漿置換。血漿置換逐漸減量或是減少頻率并沒(méi)有被證實(shí)能減少復發(fā)率。

    應注意的是靜脈輸注濃縮血小板來(lái)糾正血小板減少往往適得其反，可減低患者生存率并延遲患者的恢復，只有存在危及生命的出血時(shí)才考慮應用血小板。可是國外有學(xué)者認為，盡管血栓性血小板減少性紫癜患者應謹慎進(jìn)行血小板輸注，適當使用可以預防或治療血栓性血小板減少性紫癜患者的溶血癥狀，但嚴重的血小板減少癥不適宜于血小板輸注。

    接受血漿置換后，80%獲得性血栓性血小板減少性紫癜的患者可治愈，然而仍有30%——40%的血栓性血小板減少性紫癜患者可能會(huì )復發(fā)，需繼續血漿療法。血漿置換對10%的患者無(wú)效，這些患者治療需強化血漿療法和（或）免疫調節療法。

    糖皮質(zhì)激素適用于體內存在有抗ADAMTSl3抗體的ADAMrS13嚴重缺乏患者，因為免疫抑制劑可以抑制自身抗體與ADAMrS13結合，保持ADAMTS13的活性。而對于A(yíng)DAMrS13缺乏不嚴重、藥物導致的血栓性血小板減少性紫癜患者，不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療。

    B淋巴細胞表面CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，可以清除產(chǎn)生抗ADAMrSl3抑制性抗體的B細胞及遞呈抗原致活化T細胞的B細胞。

    2011年Machin對40例急性血栓性血小板減少性紫癜每周給予利妥昔單抗375mg/m配合血漿置換及糖皮質(zhì)激素。經(jīng)過(guò)治療后，相比未使用利妥昔單抗治療的患者，利妥昔單抗組患者復發(fā)率顯著(zhù)低于對照組（10%VS 57%），中位復發(fā)時(shí)間延長(cháng)（17——31月V8 3——60月，P=0.0011），并且相比對照組，未發(fā)現有不良反應及副作用。

    因此，配合使用利妥昔單抗治療血栓性血小板減少性紫癜是安全有效的。在上述治療效果不好的情況下，可以增加其他免疫抑制劑如長(cháng)春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。

    總之，血栓性微血管病臨床診斷一經(jīng)成立，應根據不同的類(lèi)型給予相應的治療，目前公認的是血栓性血小板減少性紫癜、成人及非典型溶血性尿毒癥綜合征患者使用血漿療法，腎衰竭患者可行血液凈化治療，以維持內環(huán)境的穩定，并去除可能的病因，以降低死亡及長(cháng)期后遺癥的危險。