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    隨著(zhù)世界范圍內高血壓相關(guān)研究的持續開(kāi)展，高血壓患者和臨床醫生開(kāi)始更多關(guān)注降壓藥物能夠帶來(lái)的心血管獲益。同時(shí)，人們對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的認識也日趨深入，越來(lái)越多的證據顯示，RAAS參與了心血管事件鏈多個(gè)環(huán)節的發(fā)生發(fā)展，而具有調節RAAS作用的降壓藥物能真正實(shí)現對心血管疾病進(jìn)程的全程干預。新型血管緊張素受體拮抗劑（ARB）奧美沙坦具有獨特的分子結構，可以實(shí)現更優(yōu)化的RAAS調節。大量循證醫學(xué)證據證實(shí)，奧美沙坦憑借強效降壓優(yōu)勢及良好的靶器官保護作用在同類(lèi)藥物中脫穎而出。本文從作用機制及臨床研究?jì)煞矫鎸W美沙坦的心血管保護作用進(jìn)行綜述。

    “2046”獨特機制、平衡調節RAAS助力奧美沙坦更強降壓，更優(yōu)保護

    不同ARB類(lèi)藥物在共同的結構外，還具有一些不同的側鏈結構，這決定了它們各自具有一些特殊的藥理學(xué)特性，對AT1受體的抑制作用也各不相同。

    多數ARB具有共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)，可與AT1受體上的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）激活位點(diǎn)結合，因而阻斷了AngⅡ與受體的結合，產(chǎn)生基本的受體拮抗作用。這是ARB所共有的對AT1受體化學(xué)激活的抑制作用。但是，要完全抑制AT1受體的結構性活性和機械活性，還需要聯(lián)苯四咪唑環(huán)上具有活性集團。

    奧美沙坦在結構上有別于其他ARB,其在咪唑環(huán)上具有羧基和羥基“2”條側鏈，該獨特雙鏈結構不僅能與AT1受體的谷氨酰胺結合，拮抗其作用，還能與AT1受體上的其他3 個(gè)氨基酸位點(diǎn)結合，即共“4”個(gè)結合位點(diǎn)，產(chǎn)生對AT1受體結構性活性和機械激活的完全抑制作用，即反向激動(dòng)效應。這時(shí)，即使高濃度的AngⅡ或者較強的機械牽張也很難將奧美沙坦解離、置換下來(lái)。可見(jiàn)，奧美沙坦可使AT1受體完全失活（“0”激活），從而抑制一系列生物學(xué)效應。此獨特的作用機制使得奧美沙坦的降壓療效超越其他“6”個(gè)ARB,這就是奧美沙坦不同于其他ARB的“2046”密碼（圖1）。
 

    隨著(zhù)研究的深入，人們發(fā)現RAAS 中包括AT1 受體、AngⅡ、血管緊張素酶（ACE）等對心血管系統有損傷作用的組成部分，也包括ACE2和Ang（1-7）等具有保護功能的組成成分。研究證實(shí)ACE2不僅可降低AngⅡ水平，且可生成舒血管物質(zhì)Ang（1-7）活性多肽，后者通過(guò)與細胞膜上的MAS受體結合發(fā)揮擴張血管的作用。有研究結果發(fā)現，奧美沙坦可升高ACE2、Ang（1-7）和MAS三個(gè)保護分子的表達水平，且作用優(yōu)于其他ARB.

    綜上所述，從對RAAS的調節作用來(lái)看，可以說(shuō)奧美沙坦不僅僅是簡(jiǎn)單的RAAS抑制劑，而且還是很好的調節劑。

    早期阻斷心血管事件鏈：奧美沙坦提供更優(yōu)心腦血管保護

    心血管疾病發(fā)生、發(fā)展源于患者整體血管系統的損害及其進(jìn)展。由高血壓等因素導致的血管內皮受損和血管內皮功能減退并進(jìn)一步發(fā)展為動(dòng)脈硬化及粥樣硬化性疾病，是一系列心腦腎靶器官損害乃至血管事件發(fā)生的重要環(huán)節。奧美沙坦能夠在進(jìn)行降壓治療的同時(shí)兼顧血管保護，早期阻斷心血管事件鏈的進(jìn)展。

    從“炎”治理，抑制內皮損傷  有大量臨床數據證實(shí)，RAAS系統生成的主要活性物質(zhì)AngⅡ具有促炎作用，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、心臟血管重構以及心血管并發(fā)癥的發(fā)生。有報道指出，測定血液中炎癥介質(zhì)的含量可協(xié)助推測患者動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的情況。其中，高敏C反應蛋白（hsCRP）水平是心血管事件的***危險因素（Circulation 2004, 109:1955）。

    EUTOPIA 研究證實(shí)，與非ARB降壓治療相比，在降壓水平一致的情況下，奧美沙坦組于治療6周時(shí)即可顯著(zhù)降低hsCRP（-15.1%;P<0.05）（圖2）、高敏TNF-α（P<0.02）、白細胞介素-6（P<0.05）和單核細胞趨化蛋白-1（P<0.01）水平。
 

    逆轉微動(dòng)脈硬化  高血壓是血管病，患者往往在血壓升高之前就已出現血管功能和結構的改變。因此，預防和逆轉早期小動(dòng)脈，尤其是微動(dòng)脈的硬化和重構是有效干預高血壓進(jìn)展、預防靶器官損害的關(guān)鍵。

    VIOS研究證實(shí)，奧美沙坦可有效延緩阻力血管微動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)變化，逆轉微動(dòng)脈的硬化重構。該前瞻性、隨機分組、活性藥物對照研究共納入了50 例1級高血壓患者，平行對照奧美沙坦（20 mg/d）或阿替洛爾（50 mg/d）。經(jīng)1年治療，在保持兩組降壓水平一致的情況下，阿替洛爾組阻力小動(dòng)脈壁/腔比值治療前后無(wú)明顯改變，而奧美沙坦組壁/腔比值顯著(zhù)降低，恢復至正常對照水平（11.1%對14.9% ,P<0.01;對照11.0%）（圖3）。
 

    延緩及逆轉大動(dòng)脈硬化和粥樣硬化  大動(dòng)脈的硬化和粥樣硬化是高血壓血管損害的最重要病理改變，因此，高血壓治療中要關(guān)注降壓藥物能否同時(shí)延緩甚至逆轉大動(dòng)脈的硬化及粥樣硬化進(jìn)展。

    MORE研究對高血壓患者進(jìn)行了2年的平行對照觀(guān)察，顯示奧美沙坦比阿替洛爾更顯著(zhù)降低頸總動(dòng)脈的內膜中層厚度（IMT），且頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積得到顯著(zhù)逆轉（P<0.0001）。納入247 例高血壓伴冠狀動(dòng)脈狹窄穩定性心絞痛患者的OLIVUS 研究證實(shí)，與標準治療組相比，加用奧美沙坦組14 個(gè)月時(shí)，患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程被顯著(zhù)延緩，斑塊體積（PAV）降低0.7%（P=0.038），后續研究（OLIVUS-Ex）證實(shí)了4年主要心腦血管不良事件（MACCE）的減少與14 個(gè)月時(shí)冠脈斑塊體積的逆轉顯著(zhù)相關(guān)（P<0.001），歸因分析顯示，服用奧美沙坦可顯著(zhù)降低MACCE風(fēng)險24%[危險比（HR）=0.76,95%可信區間（CI）：0.45——0.89]（圖4）。
 

    真實(shí)世界數據闡釋奧美沙坦更多減少心腦血管事件風(fēng)險

    隨著(zhù)臨床研究的不斷進(jìn)步和發(fā)展，人們逐漸認識到隨機對照試驗（RCT）的局限性，并更加關(guān)注降壓獲益的實(shí)際效果，這催生了真實(shí)世界研究（RWS）的出現。RWS是以計算機技術(shù)為支持前提，將循證醫學(xué)與經(jīng)驗醫學(xué)相結合的新型研究模式。相較于RCT 的標準化治療，RWS強調的是更為真實(shí)的治療，其對藥物作用于臨床后的效果、可能產(chǎn)生的風(fēng)險以及治療價(jià)值的評估更為準確和可靠。

    奧美沙坦在RCT方面的出色表現，使人們對其RWS 結果格外關(guān)注，事實(shí)上，來(lái)自真實(shí)世界的證據對奧美沙坦優(yōu)越的降壓療效、安全性以及成本效益給予了全面證實(shí)，驗證了眾多RCT證據的實(shí)用性，進(jìn)一步夯實(shí)了奧美沙坦在降壓治療中的地位。其中，ARB BP-Outcome 研究納入了73012例高血壓患者，隨訪(fǎng)13個(gè)月，研究結果顯示，無(wú)論是否給予其他聯(lián)合治療，奧美沙坦的降壓效果均優(yōu)于其他ARB,且更大規模地應用以?shī)W美沙坦為基礎的治療方案將會(huì )產(chǎn)生更持續一致的血壓控制效果；ARB Benefit 研究對118700例高血壓患者進(jìn)行真實(shí)世界治療隨訪(fǎng)約2.5年，結果顯示，應用奧美沙坦較其他ARB更少發(fā)生心腦血管事件（心力衰竭、卒中、心梗、急性缺血性心臟病、心梗及缺血性心臟病相關(guān)手術(shù)）（ 圖5）；ARB BP-Economic研究則顯示，與其他ARB相比，奧美沙坦具有更為優(yōu)越的成本效益和達標率。