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    帕金森病是一種在老齡群體中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統退行性疾病，盡管已知衰老是重要誘因之一，但科學(xué)家對帕金森神經(jīng)細胞退行性病變的原因和發(fā)病機理尚不清楚。近日，《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表了中科院生物物理所劉光慧研究組與美國研究人員的合作研究論文。該研究首次結合多能干細胞和基因組靶向修飾技術(shù)揭示了帕金森病神經(jīng)干細胞隨著(zhù)衰老過(guò)程而發(fā)生的退行性病變。這一研究成果為診斷、預防與治療帕金森病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

    研究人員首先向攜帶帕金森病致病基因LRRK2(G2019S)突變的患者皮膚細胞中導入3個(gè)多能性因子，從而在體外獲得疾病特異的誘導性多能干細胞（iPSC）。這些iPSC在實(shí)驗室中進(jìn)一步定向分化為目前無(wú)法從患者顱內直接獲取的功能性神經(jīng)干細胞及多巴胺神經(jīng)元。通過(guò)研究，劉光慧等發(fā)現LRRK2(G2019S)突變的神經(jīng)干細胞表現出一系列與“衰老”相關(guān)的退行性表型。而矯正后的神經(jīng)干細胞消除了帕金森病相關(guān)的疾病表型。相反，利用打靶技術(shù)在正常人胚胎干細胞中定向敲入LRRK2(G2019S)突變（即體外人工創(chuàng )造出帕金森病胚胎干細胞）則導致疾病相關(guān)表型的出現。更為重要的是，通過(guò)對臨床帕金森病人死后腦組織的海馬區（人神經(jīng)干細胞所在部位）進(jìn)行分析，可見(jiàn)該區神經(jīng)源性細胞存在廣泛的核膜異常，這與帕金森病iPSC定向分化得到的神經(jīng)干細胞模型觀(guān)察結果一致。研究人員進(jìn)一步發(fā)現，LRRK2激酶特異性抑制劑可以在體外改善帕金森神經(jīng)干細胞的異常表型。

    這一工作首次揭示了核膜異常及腦內神經(jīng)干細胞漸進(jìn)性功能衰退在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的作用。不僅為帕金森病病人患有的認知功能衰退等中樞神經(jīng)系統癥狀提供了一定解釋?zhuān)€提示了臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復患者神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的可能性。