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    人體惡性腫瘤是由不同病理表現及生物學(xué)行為的細胞亞群構成。臨床上即使同一病理類(lèi)型的卵巢腫瘤，由于腫瘤細胞異質(zhì)性，對化療藥物反應性和臨床預后明顯存在差異。研究顯示即使遺傳背景完全相同的卵巢癌細胞系，也存在不同轉移潛能的異質(zhì)性克隆。因此，正確理解腫瘤異質(zhì)性，有助于惡性腫瘤的診斷及治療的選擇。本文通過(guò)對腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行討論，旨在對卵巢腫瘤的診治模式進(jìn)行思考。

    一、腫瘤異質(zhì)性定義

    異質(zhì)性是指性質(zhì)上的多樣性或缺乏一致性的不同成分的組合，是生物在自然界的特征之一，也是生物多樣性和自然界存在的重要保證，是達爾文進(jìn)化論及物種多樣性的基礎。

    腫瘤的異質(zhì)性主要指同一腫瘤內部由于腫瘤細胞系不同而造成的腫瘤細胞的差異，主要表現在組織學(xué)、抗原性、免疫性、激素受體、代謝性、生長(cháng)速度和對化學(xué)藥物敏感性、浸潤和轉移等差異。腫瘤惡性轉化時(shí)涉及始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進(jìn)多步驟和多基因突變，而多次突變則成為腫瘤細胞異質(zhì)性基礎。最近研究顯示，在腫瘤組織中可能存在一小部分具有干細胞性質(zhì)的細胞群體，它們具有自我更新能力和多向分化潛能，產(chǎn)生具有異質(zhì)性的分化細胞。因此，腫瘤干細胞也是腫瘤異質(zhì)性基礎。

    二、腫瘤異質(zhì)性臨床表現

    1. 腫瘤個(gè)體異質(zhì)性：腫瘤存在地域、種族、流行病學(xué)等方面明顯的差異，尤其表現在個(gè)體腫瘤發(fā)生的不同敏感性上。因此，在腫瘤研究中強調采取多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，旨在克服個(gè)體異質(zhì)性的差異；在腫瘤治療方面，強調規范化的同時(shí)，也應注重個(gè)體化治療。

    2. 腫瘤結構異質(zhì)性：主要表現在器官、組織和細胞水平形態(tài)學(xué)差異。組織器官大體表現如形狀、大小、顏色、質(zhì)地、數目、包膜等；鏡下表現為不同組織結構如巢狀、小梁狀、乳頭狀、篩狀等；細胞形態(tài)差異如小細胞、大細胞、立方狀、柱狀、圓形等。腫瘤結構異質(zhì)性易導致病理診斷的復雜性和混沌性。因此，臨床為闡述腫瘤異質(zhì)性，對腫瘤組織進(jìn)行組織學(xué)分級。

    卵巢漿液性乳頭狀癌是最常見(jiàn)卵巢惡性上皮性腫瘤，臨床上將其分為低分化、中分化和高分化三級。近年來(lái)大量臨床病理學(xué)和分子生物學(xué)研究提示，漿液性卵巢癌的發(fā)生為二元論模型：即低級別和高級別。其中低級別漿液性卵巢癌發(fā)生存在多步驟過(guò)程，包括前體病變-交界性病變-癌；而高級別漿液性卵巢癌則直接起源于卵巢表面上皮或包涵囊腫，缺乏前體病變。因而，即使同一類(lèi)型漿液性卵巢癌，由于其不同形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征，其組織學(xué)分級存在差異。

    3. 腫瘤細胞生長(cháng)異質(zhì)性即時(shí)間異質(zhì)性：細胞生長(cháng)周期是每個(gè)增殖細胞從一次分裂結束時(shí)到下一次分裂結束時(shí)的整個(gè)過(guò)程，包括G1期、S期、G2期和M期；處于靜止細胞群的靜止細胞（G0期）。腫瘤組織中的腫瘤細胞由增殖細胞群、靜止細胞群和無(wú)增殖能力細胞群細胞混合組成，顯示腫瘤細胞的非同步性，即時(shí)間異質(zhì)性。在增生腫瘤細胞群體內，約10%細胞處在S期；G0期的細胞有一定的增殖能力，在受到一定內外因素刺激下成為增殖細胞，進(jìn)入增殖細胞群，可能為腫瘤復發(fā)的主要根源。因此，腫瘤細胞時(shí)間異質(zhì)性可能是復發(fā)理論基礎之一。

    4. 腫瘤細胞遺傳異質(zhì)性：目前研究顯示多數惡性腫瘤中，瘤細胞的染色體組型存在各種異常改變。這種改變在不同腫瘤細胞和腫瘤中存在差異，即使在相同遺傳背景的腫瘤細胞系中不同代細胞間也存在差異。另外，在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，瘤細胞的染色體組型也可變化，即發(fā)生遺傳變異。一般遺傳變異包括非隨機和隨機性改變，其中非隨機改變僅限于約50%的染色體，部分變化具有腫瘤類(lèi)型的專(zhuān)一性。其表現為鏡下可見(jiàn)的染色體改變，或鏡下不可見(jiàn)亞顯微水平改變，如基因突變或染色體缺失或重復等。已有研究顯示卵巢腫瘤存在家族聚集性或遺傳性，約10%～15%的卵巢癌以家族聚集的形式發(fā)生，僅有5%為顯性遺傳性模式，如位點(diǎn)特異性遺傳型卵巢癌綜合征、卵巢癌-乳腺癌綜合征、遺傳性非息肉結腸-直腸癌綜合征等。卵巢惡性腫瘤染色體改變比較復雜，如1、3、6號染色體的重排和缺失，如1p3～4、3p14～21、6q15～21等。因此，在腫瘤生長(cháng)整個(gè)過(guò)程中存在著(zhù)基因改變，表現為染色體倍性的異質(zhì)性。

    人群中單個(gè)基因可表現出相當大突變即基因異質(zhì)性。如目前研究顯示p53基因中存在至少2 000個(gè)不同的點(diǎn)突變，許多突變對功能改變無(wú)影響；其他在DNA中貯積的點(diǎn)突變可通過(guò)許多不同的機制包括基因丟失、基因擴增以及DNA甲基化等導致基因不穩定性增加及其產(chǎn)生功能障礙的蛋白質(zhì)，這些紊亂可引起生物功能及生物標記物表達多相性。另外基因紊亂還可發(fā)生在染色體，這種基因異質(zhì)性的形態(tài)學(xué)表現之一為非整倍體狀態(tài)，見(jiàn)于多數實(shí)體腫瘤。

    近年來(lái)研究顯示p21、c-myc、HER2/neu、p53、Rb等100多個(gè)癌基因與抑癌基因參與卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展，這些基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物可出現在正常細胞發(fā)生惡性轉化過(guò)程中，發(fā)揮促進(jìn)或抑制腫瘤作用，提示卵巢腫瘤發(fā)病的基因多樣性即異質(zhì)性。

    5. 腫瘤細胞功能異質(zhì)性：由于腫瘤的基因異質(zhì)性，腫瘤細胞的增生、凋亡、細胞內或細胞間信號傳導、細胞黏附、血管生成、轉移行為等生物學(xué)功能也可能存在異質(zhì)性。其中轉移是決定腫瘤的侵襲性及臨床預后重要的過(guò)程，轉移異質(zhì)性是功能異質(zhì)性的主要表現之一。研究顯示，原發(fā)腫瘤及其轉移灶在基因表達、功能及組成上存在差異，且兩者的免疫及營(yíng)養環(huán)境也存在差異，如在淋巴結、肝臟、骨髓內的生長(cháng)環(huán)境的差異。因此，不能認為轉移灶是其原發(fā)腫瘤簡(jiǎn)單克隆。最近研究顯示，乳腺癌的原發(fā)灶及轉移灶的雌、孕激素受體表達狀態(tài)可能存在差異。鑒于轉移腫瘤的異質(zhì)性，有必要對原發(fā)腫瘤及其轉移瘤的生物學(xué)情況進(jìn)行比較研究，利于腫瘤的治療。

    三、腫瘤異質(zhì)性在婦科惡性腫瘤診療中的意義和思考

    1. 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤標記物譜變化及其在卵巢腫瘤復發(fā)和隨訪(fǎng)監測中的意義：腫瘤細胞異常表達時(shí)所產(chǎn)生的抗原，或由于腫瘤存在，在患者體內出現某種生物活性物質(zhì)稱(chēng)為腫瘤標記物。可在腫瘤組織、血液和體液以及排泄物中檢出。一般腫瘤標記物可反應惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程、療效及復發(fā)等。因此，在腫瘤隨訪(fǎng)和監測過(guò)程中，可常規對升高的標記物進(jìn)行測定，多認為同一卵巢腫瘤患者標記物在化療期間或復發(fā)前后的種類(lèi)不發(fā)生改變。

    北京大學(xué)人民醫院對1999年1月至2007年7月48例CA125、CA199和CP2標記物進(jìn)行分析發(fā)現，46.4%的患者在化療期間和（或）復發(fā)后患者的腫瘤標記物譜發(fā)生改變，主要變化表現為標記物種類(lèi)數目或標記物種類(lèi)改變。其中復發(fā)患者的病理類(lèi)型以漿液性癌所占比例高（76.9%），而初治化療患者中，以黏液性癌比例高（44.4%）。化療和復發(fā)后腫瘤標記物譜發(fā)生改變，推測可能與腫瘤存在異質(zhì)性有關(guān)。卵巢惡性腫瘤是由不同病理表現及生物學(xué)行為的細胞亞群構成。由于同一類(lèi)型腫瘤和同一腫瘤細胞在表型和遺傳方面存在差異，因而作為細胞表面標記物的糖鏈抗原也可能存在差異。另外，由于不同類(lèi)型細胞的亞群、時(shí)間異質(zhì)性及化療敏感性差異，化療后細胞亞群可能發(fā)生改變，因而其腫瘤標記物種類(lèi)也可能發(fā)生改變。

    鑒于卵巢腫瘤的異質(zhì)性，化療和隨訪(fǎng)期間腫瘤標記物譜可能會(huì )發(fā)生變化。因此，不同于以往觀(guān)點(diǎn)，建議化療期間和（或）隨訪(fǎng)期間，應定期對患者進(jìn)行多種腫瘤標記物的聯(lián)合測定，以評價(jià)療效和復發(fā)診斷。

    2. 腫瘤解剖結構異質(zhì)性與放化療的療效：大部分實(shí)體腫瘤的增生區域位于周邊，中央或核心區域相對血供減少。隨著(zhù)腫瘤體積的增大，內部的血供、營(yíng)養及氣體分布越來(lái)越不均勻，使得藥物無(wú)法平均灌注在腫瘤實(shí)質(zhì)內。腫瘤組織內的缺氧、酸性增強、間質(zhì)內壓力增加，會(huì )影響腫瘤對藥物吸收及生物活性。因此，由于腫瘤解剖結構的差異，腫瘤對化療及放療存在差異。

    靜止的、非細胞周期內的細胞對放射性損傷的敏感性差，實(shí)體性腫瘤中央區域的組織缺氧狀態(tài)，可使該區域具有抗放射性的能力。因此，鑒于腫瘤解剖上的異質(zhì)性使得腫瘤對輔助治療具有天然的抵抗能力。臨床上如何克服腫瘤結構異質(zhì)性，提高放化療效果成為研究的熱點(diǎn)。

    3. 腫瘤細胞生長(cháng)異質(zhì)性、基因異質(zhì)性與化療耐藥：化療是卵巢腫瘤重要的輔助治療，但化療耐藥是導致臨床卵巢治療失敗的原因之一。目前有關(guān)耐藥機制很多，其中與細胞生長(cháng)修復、基因異質(zhì)性及細胞生長(cháng)異質(zhì)性有關(guān)。DNA的修復是維持細胞穩定的重要功能。在化療藥物的作用下，正常細胞的分子可產(chǎn)生DNA損傷，而DNA修復可保證細胞的延續性及基因表達的準確性，并減少腫瘤的發(fā)病率。據估計每個(gè)細胞的DNA包含4×109個(gè)堿基，每天單獨由自發(fā)的DNA損傷可造成10 000個(gè)核苷酸堿基的丟失，而DNA修復可使DNA在復制過(guò)程中，每30億個(gè)堿基對只出現3個(gè)錯誤。但如此強大的DNA修復能力，給腫瘤化療帶來(lái)了困難。強大DNA的修復功能可很快修復化療藥物引起的DNA損壞，對化療產(chǎn)生抗性[14]。另外，化療過(guò)程中，基因可能發(fā)生突變，基因異質(zhì)性使得蛋白和酶表達發(fā)生表型改變，影響毒性藥物吸收及腫瘤對藥物和DNA損害的反應性。細胞功能異質(zhì)性加之腫瘤細胞生長(cháng)時(shí)間異質(zhì)性，可使腫瘤細胞在化療中對藥物產(chǎn)生抗性的細胞系被選擇出來(lái)，并替代藥物敏感的細胞，產(chǎn)生腫瘤耐藥性。因此，臨床腫瘤化療時(shí)，應考慮基因異質(zhì)性及細胞生長(cháng)異質(zhì)性，克服耐藥發(fā)生。

    4. 腫瘤異質(zhì)性與卵巢惡性腫瘤化療模式的思考：腫瘤WHO分類(lèi)中，腫瘤的主要類(lèi)別是根據已知的或者推測的組織或細胞起源確定的。卵巢腫瘤一般具有共同的組織學(xué)起源，來(lái)源于單一細胞類(lèi)型即卵巢表面上皮。因此，卵巢上皮性腫瘤分為漿液性、黏液性、移行細胞等類(lèi)型。目前分子生物學(xué)研究顯示，原發(fā)性漿液性和黏液性卵巢腫瘤的基因表達存在差異。即使同一類(lèi)型的卵巢漿液性癌，其基因表達也存在差異。Singer等基于表達基因的差異，認為同一病理類(lèi)型的漿液性癌，其可能存在不同發(fā)生學(xué)。體外研究顯示同一腫瘤細胞系在表型和遺傳方面存在差異。陳潔等對卵巢癌細胞系SKOV3進(jìn)行單細胞克隆分離，結果共分離出14個(gè)克隆亞系，且不同亞系的轉移潛能不同。Greenfield等研究結果顯示，經(jīng)多次傳代的腫瘤細胞系在基因表達和表型特點(diǎn)上與原代腫瘤細胞有明顯差異。卵巢癌肉瘤的多數研究支持其來(lái)源為一個(gè)共同的上皮克隆，即起源于多潛能的苗勒管間胚葉細胞，但在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，其分化成為惡性的上皮及間質(zhì)成分，且兩種組成成分的許多標記物表達存在差異，組成比例也不同，提示其存在組織異源性。

    臨床上采用紫杉醇（泰素）聯(lián)合卡鉑（鉑爾定）作為卵巢惡性上皮腫瘤一線(xiàn)首選化療藥物。但由于卵巢腫瘤細胞異質(zhì)性存在，其化療的反應性和療效存在明顯的差異。卵巢漿液性癌對泰素聯(lián)合鉑爾定的化療反應率達70%～80%，而對黏液性腫瘤的反應率僅40%左右。是否針對卵巢腫瘤組織和細胞異質(zhì)性，對不同類(lèi)型的卵巢腫瘤和同一類(lèi)型腫瘤，選擇不同化療藥物和化療方式，以提高療效，應成為臨床醫師關(guān)注的熱點(diǎn)。

    序貫化療是根據Norton-Simon假說(shuō)，將非交叉耐藥的藥物序貫應用，具體的給藥方式即先應用幾個(gè)周期最適劑量藥物A后，再給予幾個(gè)周期的最適劑量的藥物B，其中最適藥物可以單藥化療，也可以是藥物聯(lián)合，其旨在針對不同化療敏感譜的腫瘤，提高化療效果，并減少藥物不良反應。目前序貫化療已應用于乳腺癌和肺癌等，并在一定程度上顯示出較常規聯(lián)合化療較好的療效。

    鑒于卵巢癌腫瘤細胞存在異質(zhì)性，對化療反應的差異，是否卵巢腫瘤患者采用序貫化療更利于其生存和生活質(zhì)量的提高？近年序貫化療在卵巢癌中的應用也開(kāi)始報道。Arca等對18例Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者進(jìn)行了吉西他濱＋樂(lè )沙定和鉑爾定＋泰素序貫化療的Ⅱ期臨床試驗，應用CA125評價(jià)化療反應，結果完全緩解率為92.3%（12/13），且化療引起的毒性反應是可接受的。Potamianou等對52例卵巢癌患者序貫應用卡鉑＋泰素和脂質(zhì)體泰素＋阿霉素化療，結果24.7%的患者發(fā)生了3～4級中性粒細胞減少癥，6.4%發(fā)生了血小板減少癥，除了脫發(fā)，非血液系統的毒性反應很輕，化療總反應率為66%（其中完全緩解率為44%，部分緩解率為22%），化療中位反應時(shí)間為10.2個(gè)月，無(wú)疾病進(jìn)展期平均為12.1個(gè)月（1～25.8個(gè)月），化療引起的毒性反應也是可接受的。因此，認為鉑爾定＋泰素和脂質(zhì)體泰素＋阿霉素序貫化療可作為卵巢癌的一線(xiàn)化療方案。Menp等采用吉西他濱＋鉑爾定和泰素＋鉑爾定序貫化療的Ⅱ期臨床試驗也顯示了類(lèi)似的結果，認為序貫化療用于卵巢腫瘤的化療可行。北京大學(xué)人民醫院對序貫化療的卵巢癌患者進(jìn)行回顧性分析，結果顯示，序貫化療組的中位無(wú)疾病進(jìn)展期和中位總生存時(shí)間均較常規化療組有所延長(cháng)，化療緩解率也高于常規化療組，且毒性反應無(wú)明顯增加。隨著(zhù)分子靶向化療藥物臨床應用，常規化療與分子靶向化療的序貫化療有望成為最佳治療方案。鑒于腫瘤異質(zhì)性，序貫化療在卵巢癌治療顯示一定優(yōu)勢，是否可成為卵巢腫瘤一線(xiàn)化療，有待進(jìn)一步驗證。

    5. 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤個(gè)體化治療：鑒于腫瘤存在地域、種族、流行病學(xué)等方面腫瘤個(gè)體異質(zhì)性；同一類(lèi)型腫瘤和同一腫瘤細胞在表型和遺傳方面存在腫瘤細胞生長(cháng)異質(zhì)性、基因異質(zhì)性及不同細胞亞群的化療敏感性差異，在腫瘤研究中強調采取多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，旨在克服腫瘤異質(zhì)性的差異。在臨床進(jìn)行腫瘤個(gè)體化治療已成為腫瘤治療原則之一。2009年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì )（ASCO）會(huì )議主題為個(gè)體化癌癥醫療（personalizing cancer care），有別于目前個(gè)體化治療（personalized therapy），其內涵包括個(gè)體化治療策略、個(gè)體化預防策略、終末期治療和護理個(gè)體化及患者生存規劃個(gè)體化，更加強調腫瘤的異質(zhì)性，以對患者進(jìn)行個(gè)體化醫療。

    綜上所述，鑒于腫瘤的異質(zhì)性，臨床在進(jìn)行腫瘤診斷、治療和隨訪(fǎng)時(shí)應加以關(guān)注其異質(zhì)性。在腫瘤診斷和隨訪(fǎng)期間標記物檢查時(shí)，應注意腫瘤標記物發(fā)生改變的可能，全面進(jìn)行腫瘤標記物測定。在進(jìn)行腫瘤化療時(shí)，注意個(gè)體化方案和序貫化療方式的選擇，以提高療效，減少耐藥和副作用。（李小平）