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    近年來(lái)由于手術(shù)及化療的進(jìn)步，卵巢上皮性癌五年生存率由以往的30%上升至50%，相對于子宮頸癌、子宮內膜癌，仍是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的一類(lèi)，僅2007年美國卵巢癌新發(fā)病例為22 430例，死亡15 280例，約為70%。究其原因：卵巢上皮性癌初診約70%已達晚期，盡管經(jīng)一線(xiàn)治療（最大限度的腫瘤細胞減滅術(shù)配合足療程卡鉑、紫杉醇方案的聯(lián)合化療），大部分患者可獲得初治緩解，卻仍不能阻止約70%的患者復發(fā)，并且其中相當一部分患者對二線(xiàn)化療藥物欠敏感，這就使復發(fā)性卵巢上皮性癌的治療面臨極大的挑戰。一旦復發(fā)，治愈腫瘤的可能性微乎其微，此時(shí)的治療目標則是盡可能地延長(cháng)患者生命及改善其生活質(zhì)量，需要考慮的就不僅是藥物反應率（RR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），更應該考慮患者的生存質(zhì)量（QOL）及藥物的毒副作用（ADE）。

    在2009年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟卵巢癌診治指南中將復發(fā)性卵巢癌分為鉑敏感型（距前次化療停止時(shí)間間隔≥12個(gè)月）、鉑部分敏感型（距前次化療停止時(shí)間間隔6～12個(gè)月）、鉑耐藥型（距前次化療停止時(shí)間間隔＜6個(gè)月）三種，并分別給予治療建議，但仍不能滿(mǎn)足臨床上復雜的、詭異的復發(fā)性卵巢上皮性癌的治療需要，特別是耐藥型卵巢癌。因此，對于復發(fā)性卵巢癌的治療幾乎沒(méi)有絕對的標準可循，強調患者個(gè)性化治療，充分考慮患者的意愿、化療的有效性、藥物的毒性累積、給藥的方便程度、患者的經(jīng)濟承受力等多方面因素，甚至推薦患者進(jìn)入臨床試驗，采用多手段、多方面的治療以揚長(cháng)避短，可能是現階段的最佳治療方案。

    一、強調防病在先，加強早期診斷

    自古即有“大醫治未病”之說(shuō)，防患于未然即是最好的治療。卵巢癌的病因至今仍不十分清楚，現有資料提示，歐美國家的卵巢癌發(fā)病率明顯高于亞洲國家，除了部分遺傳因素之外，是否與他們的飲食與肥胖有關(guān)？Renehan等在2008年Lancet 上發(fā)表的一篇薈萃分析顯示：肥胖很有可能成為多種癌癥的致癌首因。他們認為，三個(gè)激素系統（胰島素-胰島素樣生長(cháng)因子、性激素、脂肪因子）可能參與其中，而這三個(gè)系統同樣也是卵巢上皮性癌的可能致病因素，因此，婦科腫瘤醫師有義務(wù)承擔起預防癌癥宣傳員的角色，督促教育公民養成良好的生活習慣，遏制肥胖，防患于未然。

    一旦患病，我們希望在疾病的最早期發(fā)現疾病，因為卵巢癌的分期是影響預后的重要因素，Ⅰa期和Ⅳ期患者的總體五年生存率分別為89%和13%。這樣看來(lái)，建立一套行之有效的卵巢癌篩查制度，從**到個(gè)人都能給予高度重視，以求早發(fā)現、早治療，從而提高卵巢癌患者的生存率就顯得意義重大；其次，我們希望能有更敏感、更經(jīng)濟、更方便的早期卵巢癌檢出方法應用于篩查。已有不少研究對此進(jìn)行探討，其基本思路是以CA125為核心的腫瘤標記物的不同排列組合聯(lián)合超聲檢查，在眾多候選標記物中，人附睪蛋白4（HE4）極有希望入選。Hellstrm等檢測了37例卵巢癌、19例卵巢良性疾病和65例健康對照者的血清HE4及CA125水平，發(fā)現血清HE4比CA125能更好地區分卵巢癌患者和正常對照個(gè)體。

    2007年Moore等比較了HE4、CA125、可溶性間皮瘤相關(guān)肽、CA72-4、活化素A、抑制素、骨橋蛋白、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）和表皮生長(cháng)因子受體9種腫瘤標記物在67例卵巢上皮性癌和166例卵巢良性疾病患者血清中的水平，將其與術(shù)后病理進(jìn)行比較，結果顯示：良性腫瘤和卵巢癌患者之間，除HER2外各項腫瘤標記物水平差異均有統計學(xué)意義，在特異性同為95%的情況下，就單一標記物而言，HE4診斷卵巢癌的敏感性最高（72.9%）；就組合標記物而言，CA125和HE4聯(lián)合檢測的敏感性最高（76.4%）；而就良性腫瘤與卵巢癌Ⅰ期病變而言，HE4為最佳單用標記物。

    2008年Moore等分別檢測了患有盆腔腫物婦女的血清HE4和CA125的水平，采用Logistic回歸分析建立數學(xué)模型計算出絕經(jīng)前、后婦女的卵巢癌風(fēng)險預測值，結果顯示兩者聯(lián)合檢測能成功地預測患有盆腔腫物的婦女當中患卵巢癌的高風(fēng)險個(gè)體，這就為此類(lèi)患者盡早就診并引起醫務(wù)人員重視提供了很好的理論依據。董麗等應用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測了30例卵巢惡性腫瘤、45例卵巢良性腫瘤、57例子宮內膜異位癥、8例盆腔炎和137例正常婦女血清中HE4和CA125水平，發(fā)現單項檢測診斷卵巢癌的特異性中HE4（正常值0～150 pmol/L）優(yōu)于CA125；兩者聯(lián)合可提高診斷率；當以HE4 150 pmol/L為界值時(shí)，診斷卵巢癌的正確率更高；以86 pmol/L為界值時(shí)有利于卵巢癌的篩查，降低漏診率。這樣看來(lái)，HE4聯(lián)合CA125和（或）超聲的檢測模式很有希望成為卵巢癌的篩查方法。

    二、規范一線(xiàn)治療，減少腫瘤耐藥

    一線(xiàn)治療的不規范容易增加腫瘤細胞的耐藥，以致常出現CA125下降緩慢或完成足療程的一線(xiàn)化療時(shí)CA125水平剛達到正常或仍然較高，從而出現一線(xiàn)化療停藥＜6個(gè)月內的復發(fā)。為避免此類(lèi)情況的出現，盡量減少鉑耐藥型復發(fā)的機會(huì )，我們應當盡量做到以下幾點(diǎn)：

    （1）根據患者的體質(zhì)、每種化療藥物的特點(diǎn)及患者的經(jīng)濟能力，盡量按照指南推薦的一線(xiàn)方案規范用藥。循證資料顯示，應用PC（鉑＋環(huán)磷酰胺）、PAC（鉑＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）或PT（鉑＋紫杉醇）方案治療，多能達到較好的療效。治療過(guò)程中還應注意不斷評價(jià)患者的正負反應，若治療2～3個(gè)療程時(shí)，患者CA125持續不降或下降緩慢，或者患者出現極其嚴重的不良反應以致不能按時(shí)、足量的用藥則應考慮更改方案。曹澤毅等對959例一年內未控制與復發(fā)的卵巢癌進(jìn)行分析，結果提示55.47%是因用藥劑量不足或不及時(shí)造成的，足以體現規范用藥的重要性。

    （2）減少不必要的術(shù)前化療，只有對確實(shí)難以直接手術(shù)的患者，為創(chuàng )造手術(shù)機會(huì )，不得已時(shí)應用1～2個(gè)療程。未手術(shù)時(shí)腫瘤的負荷量相對較大、腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型不清楚，所以化療用藥存在盲目性及相對用量不足的情況。不適時(shí)手術(shù)，未最大限度地減少腫瘤負荷，極易產(chǎn)生腫瘤耐藥，臨床上經(jīng)常見(jiàn)到在腫瘤內科初治的卵巢癌患者因為第1～2個(gè)療程治療可能有效而沒(méi)能及時(shí)轉科手術(shù)，繼續化療至對藥物越來(lái)越不敏感時(shí)才考慮手術(shù)。這也是導致初治卵巢癌發(fā)展成頑固性癌或復發(fā)出現鉑耐藥的主要原因。

    三、恰當鞏固治療，體現已人為本

    鞏固維持治療是婦科腫瘤工作者最常采用的對抗卵巢癌復發(fā)的方法，初衷是希望借助于一線(xiàn)化療藥物的敏感性增加化療療程，加強初治效果，延緩腫瘤復發(fā)，甚至根治腫瘤。Foster 等收集了MEDLINE 數據庫收錄2001年1月至2009年1月發(fā)表的鞏固治療相關(guān)文章，發(fā)現除了GOG178試驗報道的單藥紫杉醇連續應用12個(gè)月較連用3個(gè)月延長(cháng)了7個(gè)月的PFS外，幾乎未見(jiàn)有益的報道，即鞏固化療或放療可以延長(cháng)PFS，但無(wú)延長(cháng)OS的證據，并且多以增加毒副作用、降低QOL為代價(jià)。造成這種結果的原因可能在于我們沒(méi)能將腫瘤、患者、藥物這三者有機地結合起來(lái)，沒(méi)有考慮到在合適的時(shí)間、合適的場(chǎng)合給予合適的藥物。比如初次治療時(shí)，在癌細胞數量巨大的場(chǎng)合，我們任由患者的選擇放棄手術(shù)、化療，僅行中藥治療，試想會(huì )是什么結果？相反，倘若患者已處在疾病緩解期，癌細胞數量相對較少的場(chǎng)合，我們卻再次手術(shù)、聯(lián)合化療，是否也欠妥？因此，對于當今鞏固治療多采用強大的細胞毒藥物來(lái)攻擊極少量的且多處在G0期的腫瘤細胞的方法，除了高消耗、低效果外，還傷及正常的細胞，即錯誤的時(shí)間、錯誤的場(chǎng)合，用了錯誤的藥物。相反，在經(jīng)過(guò)滿(mǎn)意的一線(xiàn)處理后，對付殘余的少量腫瘤細胞考慮采用破壞力相對較弱的治療手段，就像我們對待細菌感染：急重癥時(shí)靜脈內給予廣譜、高效抗生素；緩解后給予口服普通抗生素；基本痊愈時(shí)換成中藥活血化瘀、清熱解毒一樣，此時(shí)應用生物、靶向、免疫調節、抗激素、誘導分化，甚至中醫中藥等治療，或與細胞毒藥物交替序貫治療，不求快速全殲，只求穩中有降，即使是和平共處，因其對患者的損傷小，仍然是恰當的治療方法。這樣既可延長(cháng)患者的復發(fā)間隔，又有機會(huì )使患者的骨髓抑制得到恢復，并且經(jīng)濟實(shí)惠，為腫瘤復發(fā)再次用藥打下良好的基礎。

    四、努力做到因人而異、因瘤而異的個(gè)性化治療

    為什么晚期卵巢癌幾乎全部難以細胞學(xué)切凈，但并不是全部復發(fā)？為什么復發(fā)后有些采用原化療方案有效，有些無(wú)效？為什么同一類(lèi)型、同樣分化程度的卵巢癌預后不同？為什么同一個(gè)患者的卵巢癌組織切片上其癌細胞的分化程度、免疫組化染色表達也有不同？為什么在治療和隨訪(fǎng)過(guò)程中患者的腫瘤標記物會(huì )發(fā)生變化？這一系列的疑問(wèn)多年來(lái)一直困擾著(zhù)相當一部分婦科腫瘤工作者，是否與腫瘤干細胞的自身遺傳不穩定性（多次突變）使其失去單克隆性（出現亞克隆）而產(chǎn)生的腫瘤異質(zhì)性有關(guān)？倘若如此，我們的治療就不應該是一個(gè)模式，應該是盡量針對每個(gè)患者、每個(gè)腫瘤的不同特性的個(gè)性化治療：可借鑒中醫的方法對患者辨證施治，分出陰陽(yáng)虛實(shí)，做到相同疾病的不同用藥；再通過(guò)病理組織學(xué)方法對腫瘤仔細分辨，如細胞分化、癌組織/間質(zhì)比例、腫瘤表面/深層結構功能、免疫組化表達、腫瘤標記物、DNA含量及細胞周期、激素受體、轉移灶與原發(fā)灶等多方面的不同，而不是僅滿(mǎn)足于只報告出腫瘤組織類(lèi)型，也不應該將已報告出的眾多類(lèi)型的上皮性卵巢癌在臨床上采用相同的標記物隨訪(fǎng)、相同的化療方案治療。這樣做雖然增加了一部分病理檢測的時(shí)間及費用，甚至對臨床醫師的辨證思維也提出了更高的要求，但對患者而言，對改善復發(fā)性卵巢癌治療的尷尬局面而言，是有益的。這樣的診治理念，也是中西醫結合治療疾病的積極體現。

    基于這種理念的治療目前已不少見(jiàn)，比如借鑒激素相關(guān)性治療在乳腺癌及前列腺癌治療中的成功經(jīng)驗，對卵巢上皮性癌雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、促卵泡生成素（FSH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）及芳香化酶受體有優(yōu)勢表達或血激素水平較高的患者加入高效孕酮、三苯氧胺、GnRH激動(dòng)劑（GnRHa）及芳香化酶抑制劑等抗激素治療已經(jīng)顯示出臨床效果。另外，在病理免疫標記提示患者有血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、HER2等優(yōu)勢腫瘤分子表達時(shí)給予相應的靶向治療、更先進(jìn)的DNA微陣列技術(shù)檢測患者腫瘤基因譜表達的與化療方案療效相關(guān)的基因譜指導下的精確化療；在局限性復發(fā)灶植入125I粒子的內照射及為盡量減少全腹外照射對腸管、肝腎、骨髓等損傷而實(shí)施的四維CT指導下的全腹調強放療；考慮到腫瘤多克隆性而采用的序貫治療；對高凝血狀態(tài)患者給予的阿司匹林、小分子肝素等抗凝治療；對分化差的腫瘤堅持不懈地進(jìn)行三氧化二砷、維甲酸等的誘導分化治療；對有可能手術(shù)者進(jìn)行PET/CT指導下的再次手術(shù)治療等都不同程度地顯示出其優(yōu)越性。再者，還可以考慮借鑒中藥君臣佐使的組方原則來(lái)組合化療方案，并適時(shí)地給予中西醫結合治療等，這些都將為卵巢上皮性癌的治療帶來(lái)希望。

    對于復發(fā)性卵巢上皮癌的診治前途光明、道路曲折，需要我們勤于思考、不懈努力，希望在將來(lái)對于復發(fā)性卵巢上皮癌的診治會(huì )出現可喜的進(jìn)步。