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    惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一大組復雜的淋巴造血系統惡性腫瘤的總稱(chēng)，分為霍奇金病（Hodgkin disease，HD）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類(lèi)。在我國，NHL占85%～90%，遠高于歐美國家。近三十年來(lái)，NHL的發(fā)病率增長(cháng)了一倍，達到20/10萬(wàn)人。人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長(cháng)的原因。NHL發(fā)病特點(diǎn)是沿海地區發(fā)病率和死亡率高于內地，城市人群高于農村，男性高于女性，發(fā)病年齡曲線(xiàn)高峰在40歲左右。在NHL中侵襲性占多數，濾泡性所占比例較低，T細胞性占35%，遠高于歐美國家。隨著(zhù)對NHL研究的深入，對其病理分型、分期、治療等方面的認識更加全面，對提高NHL的治愈率有很大的意義。本文簡(jiǎn)要介紹非霍奇金淋巴瘤內科治療策略。

    一、不同類(lèi)型NHL的治療策略

    1. 濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）的治療：FL是發(fā)病率僅次于侵襲性B細胞淋巴瘤（DLBCL）的常見(jiàn)惡性淋巴瘤，占總淋巴瘤病例數的15%～20%。僅少數患者確診時(shí)為早期（Ann Arbor Ⅰ期或Ⅱ期），其標準治療方案是放療，可獲得長(cháng)期無(wú)病生存（disease free survival，DFS）。絕大部分患者在診斷時(shí)已達晚期（Ann Arbor Ⅲ期或Ⅳ期），常規治療方法尚無(wú)法治愈。

    苯丁酸氮芥（瘤可寧）和環(huán)磷酰胺是FL的標準治療方案，含有蒽環(huán)類(lèi)藥物的方案可提高緩解率，但對總生存率沒(méi)有影響。嘌呤類(lèi)似物與烷化劑無(wú)交叉耐藥，近年來(lái)在FL的治療中得到了廣泛應用，最常用的為氟達拉濱，單藥治療較烷化劑治療的完全緩解率（complete remission，CR）增加，但無(wú)生存優(yōu)勢，因此多與其他藥物如環(huán)磷酰胺、米托蒽醌聯(lián)用，可以使69%的患者達到分子生物學(xué)緩解，該類(lèi)藥物主要毒性是血液學(xué)毒性和免疫抑制，導致感染發(fā)生率增加。

    利妥昔單抗是最早被批準用于復發(fā)或頑固的惰性NHL治療的生物靶向藥物，臨床研究表明治療復發(fā)和難治FL的單藥有效率近50%，中位緩解時(shí)間約為1年，一線(xiàn)治療后利妥昔單抗維持治療可明顯延長(cháng)FL患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。FL對射線(xiàn)高度敏感，單克隆抗體可以攜帶高能量的射線(xiàn)用于治療FL，這種治療方式稱(chēng)為放射免疫治療。國外應用最多的是與CD20單抗結合的131I tositumomab 和90Y-ibritumomab tiuxetan。兩藥治療的有效率為60%～80%，CR率為15%～44%。隨機研究表明，單次90Y-ibritumomab優(yōu)于4周利妥昔單抗，有效率分別為80%和56%，CR率分別為30%和16%。同位素標記的單抗還用于化療后的鞏固治療，聯(lián)合高劑量化療和干細胞支持已成功用于復發(fā)、難治的FL治療。

    造血干細胞移植是治療FL的重要方法。多項大規模臨床試驗證實(shí)對第1次CR后的FL患者實(shí)施自體造血干細胞移植（Auto-HSCT），可明顯提高患者PFS，但對總生存率（overall survival，OS）的影響還不確定。異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是唯一可能治愈晚期FL的手段。目前認為Auto-HSCT治療失敗者應用Allo-HSCT可能有效。

    2. DLBCL的一線(xiàn)治療：對于局限期（localized-stage）患者（一般是指Ⅰ期和Ⅱ期），短程化療聯(lián)合輔助性受累野放療（involved field radiotherapy，IFRT）是最經(jīng)典的治療方案。美國西南腫瘤協(xié)作組（Southwest Oncology Group，SWOG）的隨機對照研究表明，化療聯(lián)合IFRT治療局限期DLBCL優(yōu)于單純化療。但近幾年，隨著(zhù)利妥昔單抗在臨床上的應用，以環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長(cháng)春新堿＋強的松（CHOP）聯(lián)合利妥昔單抗組成的R-CHOP方案成為治療DLBCL的標準方案。2007年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò )（NCCN）治療指南推薦，對于Ⅰ/Ⅱ期患者，如果無(wú)不良預后因素[不良預后因素為乳酸脫氫酶（LDH）增高、年齡＞60歲、ECOG評分≥2]且無(wú)巨大腫塊，可用R-CHOP 3周期聯(lián)合30～36 Gy IFRT；這部分患者如果存在放療禁忌證，可行R-CHOP 6～8周期。如果存在不良預后因素，用R-CHOP方案6～8周期（聯(lián)合或不聯(lián)合30～36 Gy IFRT），或用R-CHOP方案3周期聯(lián)合30～40 Gy IFRT。對于有大腫塊的局限期患者，應給予R-CHOP方案6～8周期并聯(lián)合IFRT。

    在晚期（advanced-stage）DLBCL患者的治療中，化療占主導地位，對于有大腫塊的患者，可考慮放療，但放療效果并不確定。CHOP方案仍然是晚期DLBCL的標準方案，但其治療效果并不滿(mǎn)意。近年有關(guān)晚期患者的治療進(jìn)展主要體現在以下兩個(gè)方面：（1）大劑量、高強度方案和劑量密集型方案：經(jīng)典CHOP方案化療周期為3周（CHOP-21方案），針對晚期DLBCL療效差的現實(shí)，將足葉乙甙引入CHOP方案中，組成E-CHOP方案，或將化療周期縮短至2周（CHOP-14方案），達到提高治療效果的目的。E-CHOP方案和CHOP-14方案均能提高晚期DLBCL的CR、PFS和OS，但含足葉乙甙的方案的毒性更大。（2）免疫化療：目前使用最廣泛的免疫化療是利妥昔單抗，R-CHOP方案治療晚期DLBCL的療效優(yōu)于CHOP，美國食品和藥物管理局（FDA）已于2006年2月批準利妥昔單抗聯(lián)合CHOP或其他含蒽環(huán)類(lèi)方案一線(xiàn)治療CD20陽(yáng)性的彌漫大B細胞淋巴瘤。在部分經(jīng)濟發(fā)達國家，R-CHOP方案已成為DLBCL治療的新標準。

    3. 復發(fā)性DLBCL的治療：大劑量化療（HDT） 聯(lián)合Auto-HSCT 已經(jīng)成為治療失敗復發(fā)性DLBCL患者的標準治療方法。晚期復發(fā)（緩解1年后復發(fā)） 較早期復發(fā)（預后與初始治療失敗的相近）的患者預后好。Auto-HSCT可作為預后差的高危彌漫性淋巴瘤CR1期鞏固強化的治療選擇，也是復發(fā)性NHL的標準治療。Auto-HSCT治療惡性淋巴瘤的主要問(wèn)題仍然是移植后原發(fā)病復發(fā)和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）。異基因移植的移植相關(guān)毒副反應較大，較少用于ML，但自體移植失敗者可接受異基因移植。

    由于患者的年齡、ECOG評分等因素影響，并不是所有的復發(fā)性DLBCL患者都能接受Auto-HSCT 治療。因此，仍需要耐受性好、毒性較小、有效的解救治療方案。最近，利妥昔單抗作為單藥在治療失敗的DLBCL中有一定的療效。因此，促進(jìn)了其與化療方案的聯(lián)用。同時(shí)，在治療失敗的DLBCL患者中正在進(jìn)行多項Ⅱ期臨床研究。2007年NCCN治療指南推薦，對于適合行高劑量治療的患者，先用解救方案（可含利妥昔單抗）誘導，緩解后行高劑量治療或臨床研究。對于不適合行高劑量治療的患者，可進(jìn)行臨床研究或二線(xiàn)方案化療。

    4. 套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的治療：MCL是一種難治性的疾病，特點(diǎn)是既具有中/高度ML的侵襲性，又有低度ML對化療的抵抗性。采用提高劑量強度的化療，如大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植，也未必能改變其總生存率，但對初治緩解的患者可能改善其DFS。新藥利妥昔單抗聯(lián)合化療能夠提高臨床和分子學(xué)緩解率，但不一定能提高DFS。在大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植中，利妥昔單抗作為體內凈化或鞏固治療的一種方式，其效果值得進(jìn)一步研究。很多新藥的研究正在積極開(kāi)展，以cyclin D1異常作為靶點(diǎn)的治療很可能獲得突破性進(jìn)展。因此，MCL患者最好的治療應該是積極參加臨床研究。

    5. Burkitt淋巴瘤（BL）/前體淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）的治療：這兩類(lèi)淋巴瘤的特點(diǎn)是腫瘤細胞增殖快，易于侵犯結外器官，特別是骨髓和中樞神經(jīng)系統。采用經(jīng)典CHOP方案治療BL和LBL效果并不理想。兒童BL/LBL患者采用急性淋巴細胞白血病樣的方案短程聯(lián)合化療取得了較好的療效，晚期兒童BL/LBL 2年DFS達到75%～90%，即該治療模式中幾個(gè)策略，如環(huán)磷酰胺分割、非交叉耐藥細胞毒藥物交替、短程治療、縮短治療間隙以及積極中樞神經(jīng)系統白血病預防可能對提高治療效果發(fā)揮了積極作用。總的來(lái)講，關(guān)于BL/LBL的全身化療，目前取得的共識有以下幾點(diǎn)：
    （1）根據BL/LBL的生物學(xué)特點(diǎn)，化療應采用高強度、短療程的治療方案，劑量強度與預后相關(guān)；
    （2）當采用改進(jìn)后與兒童相似的高強度、短療程的常規化療方案后，成人和兒童的療效相當；
    （3）增加全身化療的強度，特別是增加易透過(guò)血腦屏障的藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤（MTX）的劑量，結合預防性鞘內注射，可以提高患者的治愈率；
    （4）即使晚期患者，包括骨髓和中樞神經(jīng)系統受累的病例，采用大劑量化療也可能治愈；
    （5）BL/LBL復發(fā)常發(fā)生在診斷后1年內，患者2年不復發(fā)可視為臨床治愈。

    6. 成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤：成熟T細胞淋巴瘤是起源于成熟T細胞的惡性腫瘤；NK細胞的免疫表型和功能與T細胞有相似之處，因此在REAL和2001年WHO新分類(lèi)中，將NK細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤放在一起討論。外周T細胞淋巴瘤的治療沿襲侵襲性淋巴瘤的處理原則和方案，總的原則是放化療綜合治療。一般認為外周T細胞/NK細胞淋巴瘤的預后較DLBCL差，因此CHOP方案未必是治療該病的最佳化療方案。多在CHOP方案的基礎上加用足葉乙甙、阿糖胞苷和鉑類(lèi)藥物以提高療效，也有研究者試圖在初治時(shí)通過(guò)大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植來(lái)提高療效，但仍未達到滿(mǎn)意的治療效果。2007年NCCN指南推薦患者參加臨床研究。目前用于治療外周T細胞/NK細胞淋巴瘤的新藥包括氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱等，上述藥物單藥有效率為20%～70%。除此之外，T細胞/NK細胞淋巴瘤的生物治療進(jìn)展也較快，阿侖單抗（人源化CD52單抗）、嵌合型CD30單抗、白介素-2和白喉毒素的融合蛋白（Denileukin diftitox）和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Virinostat）正在進(jìn)行臨床試驗，有望為T(mén)細胞/NK細胞淋巴瘤的治療提供新的思路。

    二、特殊部位NHL的治療

    1. 邊緣帶B細胞淋巴瘤（MZL）的治療：MZL包括三種病理類(lèi)型：結外黏膜相關(guān)組織（MALT）淋巴瘤、結內邊緣帶B細胞淋巴瘤和脾邊緣帶B細胞淋巴瘤。

    MALT淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%～13%。最常見(jiàn)的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%～56%。其他較常見(jiàn)部位包括肺、眼、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。對于Ⅰ～Ⅱ期MALT淋巴瘤，放療是最重要的治療手段，既可取得非常好的療效，又可保留器官功能，單純放療的5年生存率達95%以上，DFS為77%[19]。Ⅲ～Ⅳ期患者臨床并不常見(jiàn)，治療原則與濾泡淋巴瘤相似，一般采用化療，特殊情況下可以考慮局部放療。

    胃MALT淋巴瘤的治療方法包括手術(shù)、抗幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染、放療和化療。既往的主要治療手段為手術(shù)治療，最近幾年，保留胃功能的放療和化療已成為主要治療手段。ⅠE期胃惰性B細胞MALT淋巴瘤對抗Hp感染治療有效，若抗Hp感染治療失敗或Hp陰性的ⅠE～ⅡE期胃MALT淋巴瘤單純放療可取得很好的治療效果[20]。治療原則：非大腫塊臨床ⅠE期、Hp陽(yáng)性患者應用抗Hp治療3周，同時(shí)合并應用H2受體阻滯劑。3個(gè)月后通過(guò)內鏡做病理和Hp檢查，如果淋巴瘤和Hp均陰性，則可隨訪(fǎng)觀(guān)察；如果Hp陽(yáng)性，但淋巴瘤陰性或淋巴瘤陽(yáng)性而病情穩定，可考慮選用二線(xiàn)抗生素治療3周；如果淋巴瘤未控制或者病情進(jìn)展，不管Hp陽(yáng)性還是陰性，必須考慮放療。對于大腫塊ⅠE期或ⅡE期，Hp陰性患者，首先考慮放療。Ⅲ～Ⅳ期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過(guò)去6個(gè)月內病情進(jìn)展、有癥狀、危及器官功能或患者要求治療，應考慮化療或放療。

    2. 原發(fā)中樞神經(jīng)系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治療：PCNSL是指原發(fā)于顱內、眼、脊髓和軟腦膜等部位，不伴有全身其他部位受累的NHL，其發(fā)病率占顱腦腫瘤的1%～6%，在NHL中不足1%。近30年發(fā)病率迅速上升，隨著(zhù)HIV的流行和免疫抑制劑的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV 患者發(fā)生PCNSL的風(fēng)險較普通人群增高1 000～3 600倍。病理類(lèi)型B細胞性淋巴瘤占96.4%，T細胞性占3.6%，彌漫大B細胞性是其中最常見(jiàn)的亞型。該病顱外受累罕見(jiàn)，即使在病變晚期也很少發(fā)生，僅不足7%的患者發(fā)展至全身性NHL或顱外復發(fā)，患者很少死于顱外病變。未經(jīng)治療的患者中位生存期約1.5個(gè)月，綜合治療的患者5年OS為25%～42%，預后較全身性NHL差。

    與全身性NHL不同，病理類(lèi)型對PCNSL的預后無(wú)影響，不同病理類(lèi)型之間生存期并無(wú)統計學(xué)意義。根據多個(gè)大規模的回顧性研究和文獻回顧對PCNSL預后因素的分析，比較肯定的預后有利因素為年齡≤60歲和一般狀態(tài)良好（ECOG評分0～1），而血清LDH增高和腦脊液（CSF）蛋白水平增高為預后不良因素。

    開(kāi)顱手術(shù)并非PCNSL治療首選，手術(shù)目的：
    （1）取得病理結果明確診斷，指導后續治療；
    （2）降低顱內壓。在診斷明確后，放療、化療是很重要的治療手段。PCNSL化療藥物與方案的選擇與全身性NHL不同，全身性中高度惡性NHL的標準一線(xiàn)方案CHOP不適用于PCNSL。迄今，PCNSL的標準化療方案尚未確定，但原則上采用以大劑量MTX（HD-MTX）為基礎的化療方案，MTX為治療PCNSL最有效的藥物，并且在多因素分析中也是唯一與近期療效和生存期相關(guān)的化療藥物。HD-MTX與其他藥物組成聯(lián)合化療方案可提高療效，常用藥物為大劑量阿糖胞苷。PCNSL確診時(shí)，腦脊髓膜種植轉移的發(fā)生率為0～50%，CSF細胞學(xué)陽(yáng)性率為26%。腦脊髓以HD-MTX為基礎的全身化療、鞘內化療加全腦放療是目前最常采用的綜合治療模式，有效率達80%～95%，中位OS達30～40個(gè)月，約25%患者獲得治愈。化療采用含HD-MTX方案2～6個(gè)療程，全腦放療劑量30～40 Gy，一般不超過(guò)50 Gy。但60歲以上患者的放療相關(guān)神經(jīng)毒性明顯，相關(guān)死亡率高，生活質(zhì)量差，很大程度上抵消了綜合治療的優(yōu)勢。

    三、結語(yǔ)

    ML的基礎和臨床研究進(jìn)展較快，診斷和治療的新方法層出不窮。WHO分類(lèi)對認識不同類(lèi)型淋巴瘤的疾病特征和制訂合理的個(gè)體化的治療方案具有重要意義，但并不能完全反應各型淋巴瘤的生物學(xué)本質(zhì)。組織病理學(xué)上的同一類(lèi)疾病，在基因或分子水平上可能有著(zhù)較大的差別。隨著(zhù)遺傳學(xué)和分子生物學(xué)新技術(shù)的發(fā)展，基于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的分型將有助于發(fā)展針對疾病特異性，以及患者特異性的個(gè)體化治療策略。目前ML的治療正在從以往的非特異性的細胞毒性藥物化療和放療為主的治療轉變?yōu)榘锇邢蛑委煹榷喾N模式的多學(xué)科綜合治療，這些新的治療模式為進(jìn)一步提高患者長(cháng)期生存率帶來(lái)了希望。根據這些因素為患者制訂最佳的個(gè)體化治療策略，采用多學(xué)科綜合治療，準確監測疾病的治療反應和轉歸，進(jìn)一步減少和防止疾病復發(fā)，從而在整體上提高M(jìn)L的治愈率。（陳幸華）