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    2011年，維也納分子生物技術(shù)研究所Madeline Lancaster有一段時(shí)間試圖培養神經(jīng)玫瑰花狀結構，這是描述胚胎干細胞神經(jīng)分化早期結構的專(zhuān)有名詞，在靈長(cháng)類(lèi)胚胎干細胞神經(jīng)分化過(guò)程中該結構尤為典型。不知什么原因，這些細胞沒(méi)有按照預期長(cháng)在培養板底部，而是形成一些奇怪的乳白色球體機構。開(kāi)始她不認識到底是什么東西，11月的1天，她發(fā)現這個(gè)白色結構上出現一個(gè)奇怪的色素區域，在顯微鏡下，她看到這符合發(fā)育中黑色視網(wǎng)膜細胞的特征，視網(wǎng)膜是從胚胎大腦生長(cháng)出的結構。隨后Lancaster將其中一個(gè)球型結構切片，在顯微鏡下她看到各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，這些細胞分布非常符合胚胎大腦的結構特征。此時(shí)，她意識到自己不小心培養出微型大腦。她隨后向導師Jürgen Knoblich匯報了這一新發(fā)現。人類(lèi)許多重要發(fā)現都是偶然，如果Lancaster當時(shí)發(fā)現這些不符合預期的實(shí)驗結果后，沒(méi)有繼續觀(guān)察，也許這一重要發(fā)現會(huì )擦肩而過(guò)。因此在遇到一些不符合預期研究的情況下，不要輕易放棄，意外實(shí)驗結果往往帶來(lái)意外驚喜。

    Lancaster等并不是第一個(gè)在實(shí)驗室培養出大腦。2008年，日本科學(xué)家曾經(jīng)報道用小鼠和人類(lèi)胚胎干細胞培養出大腦皮層結構。此后，培養人類(lèi)器官?lài)H學(xué)術(shù)競賽拉開(kāi)序幕。通過(guò)小心地調整培養**方案，科學(xué)家先后制造出多種三維結構的人類(lèi)器官如眼睛、腸、肝、腎、胰腺、前列腺、肺、胃和乳腺等。這些結構雖然不是真正意義上的人類(lèi)器官，但能在結構和功能上模擬真實(shí)器官，在人類(lèi)器官發(fā)育研究、疾病機制研究、藥物篩選和器官修復材料等方面均有重要作用。因此，這些微型人造器官獲得一個(gè)統一名稱(chēng)：類(lèi)器官organoids。英國劍橋大學(xué)干細胞學(xué)家Austin Smith認為這是過(guò)去5年內干細胞研究領(lǐng)域最突出的進(jìn)展。

    這些類(lèi)器官現在仍然不夠完美。有的缺乏關(guān)鍵細胞類(lèi)型，有的只能模仿器官發(fā)育的早起階段，實(shí)驗結果也不穩定。一些科學(xué)家正努力提高這些培養器官的復雜性、成熟度和可重復性等。也有科學(xué)家發(fā)現，這些細胞自組織形成器官屬于內在特征。Knoblich認為，不需要復雜多余**，這些細胞具有自發(fā)形成大腦結構的內在動(dòng)力。澳大利亞昆士蘭大學(xué)分子生物學(xué)家Melissa Little認為，培養出器官本身不值得大驚小怪，胚胎根本不需要一個(gè)模板或路線(xiàn)圖指導，本身具有內在自組織的能力。1900年代，胚胎學(xué)家就發(fā)現被分解成單個(gè)海綿細胞可以重新組裝，但這樣的工作早就被放棄，現代生物學(xué)家的注意力集中在細胞純化，將細胞貼壁培養成為常規，這人為地削弱限制了細胞的自組織能力。

    加州勞倫斯伯克利國家實(shí)驗室腫瘤學(xué)家Mina Bissell人為，通過(guò)研究細胞理解器官功能，就好像研究蓋房子的磚理解房子一樣可笑，研究器官應該從整體水平上開(kāi)展。Bissell的研究就是對乳腺細胞進(jìn)行立體培養。2005年前后，他的這種看法變得更為現實(shí)樂(lè )觀(guān)。尤其是2008年后，日本理化研究所生物發(fā)育中心Yoshiki Sasai培養出大腦皮層、視網(wǎng)膜和腺垂體。

    2007年，荷蘭Hubrecht研究所的Hans Clev曾鑒定出腸干細胞，2009年，Hans Clev宣布培養微型腸。該小組采用類(lèi)似于細胞外基質(zhì)軟膠作為人工基底膜培養出腸結構，本來(lái)是希望培養出球形結構，但經(jīng)過(guò)實(shí)際培養后發(fā)現，這些細胞分化為不同類(lèi)型，形成有許多突起的空心球體，這些結構是典型的腸絨毛和隱窩，和真實(shí)的腸結構幾乎一樣。Clevers的微型小腸已經(jīng)被用于臨床藥物篩選，醫生從一名囊性纖維化患者活檢采集直腸組織，然后培養出腸組織，利用這種組織篩選潛在藥物。囊性纖維化是因為腸道和呼吸道上皮細胞離子通道基因缺陷，導致水分子無(wú)法進(jìn)入細胞內。如果藥物有效，則會(huì )因為水分子進(jìn)入細胞迅速引起細胞腫脹。利用這種方法，Clevers確定了Kalydeco在100名囊性纖維化患者有治療效果。類(lèi)器官能幫助醫生選擇最好的癌癥治療方法。2015年，Clevers利用結直腸癌患者的腫瘤組織培養，建立了這些患者的類(lèi)器官庫。紐約冷泉港實(shí)驗室腫瘤學(xué)家David Tuveson和Clevers合作培養建立胰腺癌類(lèi)器官庫。這些類(lèi)器官能作為發(fā)現有效抗癌藥物的理想工具。

    2014年，發(fā)育生物學(xué)家James Well培養出人胃類(lèi)器官。Wells使用的材料不同于Clevers，他們培養的類(lèi)器官使用成年干細胞只能分化出有限的細胞類(lèi)型。俄亥俄州辛辛那提兒童醫院醫學(xué)中心Wells的同事利用胚胎干細胞培養的胃類(lèi)器官則擁有全部細胞類(lèi)型。10年前，Wells等開(kāi)始用人類(lèi)胚胎干細胞培養腸細胞。當他們對兩個(gè)關(guān)鍵細胞信號通路進(jìn)行操作時(shí)，這些細胞形成微小圓形芽樣結構。Wells發(fā)現，這些結構類(lèi)似4周胎齡的原始腸管，這太讓人激動(dòng)了，這說(shuō)明他們獲得培養類(lèi)器官的可能。因為許多器官如食管、肺、氣管、胃、胰腺、肝、腸、膀胱都是從這個(gè)原始腸管分化發(fā)育形成的，發(fā)育的次序是從口到**。

    Wells等結合文獻和自己的經(jīng)驗，確定那些化學(xué)信號能引導該原始腸管分化成特定器官。2011年，他們第一次報道了自己第一個(gè)人源類(lèi)器官：一個(gè)芝麻大小的腸組織。但是培養胃是一個(gè)很大的挑戰。人類(lèi)胃有兩個(gè)不同的部位，釋放酸的胃頂和產(chǎn)生大量消化液的胃底部。導致這些不同分化的信號通路并不清楚。人的胃與許多實(shí)驗動(dòng)物不同，因此沒(méi)有好的動(dòng)物模型。只能采用試錯的笨辦法，先進(jìn)行猜測，然后驗證不同的生長(cháng)因子組合。努力最終獲得成功，2014年，他們成功培養出人胃類(lèi)器官。利用這個(gè)工具，該小組確定了胃底發(fā)育的關(guān)鍵信號分子。現在他們正在進(jìn)行關(guān)于胃的發(fā)育和生理學(xué)基礎研究。例如調節分泌的因子。當然也同時(shí)進(jìn)行利用原始腸管培養其他類(lèi)器官的嘗試。

    劍橋大學(xué)發(fā)育遺傳學(xué)家Daniel St Johnston認為，這些研究可以實(shí)際觀(guān)察這些細胞如何組織形成復雜的結構，這對理解人類(lèi)發(fā)育非常重要。但是許多類(lèi)器官仍然是單一組織，這限制了進(jìn)化生物學(xué)的價(jià)值。某些功能信息必須在完整器官中才能實(shí)現。

    Melissa Little近10多年一直對腎臟結構的復雜性驚訝。成年腎臟大約22-30種結構和功能不同的細胞。腎小體負責將血液過(guò)濾形成尿液。腎小體管路周?chē)|(zhì)分布的血管網(wǎng)將過(guò)濾后的血液帶走。2010年，Little等開(kāi)始利用胚胎干細胞培養腎臟租細胞。3年后她們嘗試各種生長(cháng)因子和給予時(shí)間程序，最終2013年培養出了有兩種胚胎腎細胞的類(lèi)器官。這種類(lèi)器官只符合胚胎腎組織特點(diǎn)，只有腎祖細胞和腎小管細胞，與成年腎臟組織有很大區別。培養成年腎臟類(lèi)器官仍然十分具有挑戰性，因為還需要有血管和間質(zhì)。腎臟在藥物代謝和排泄中具有重要作用，Little希望她的微型腎臟能作為檢測候選藥物毒性的工具。心臟和肝臟類(lèi)器官當然也具有類(lèi)似的功能。

    哥倫比亞大學(xué)干細胞學(xué)家Michael Shen培養出了前列腺類(lèi)器官。雖然這些類(lèi)器官能代替動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)行某些研究，但是無(wú)法研究整體動(dòng)物具有的免疫系統功能。因此類(lèi)器官并不能完全取代動(dòng)物實(shí)驗。

    2010年，紐約哥倫比亞大學(xué)器官移植專(zhuān)家Takanori Takebe培養出肝臟類(lèi)器官。他知道許多患者因為缺乏肝死于肝臟衰竭，他希望利用組織工程技術(shù)解決這個(gè)難題。成年肝臟細胞很難培養，體外培養只能存活幾個(gè)小時(shí)。Takebe從日本橫濱市立大學(xué)申請到一個(gè)研究職位，希望利用誘導干細胞iPS進(jìn)行這一研究。他首先將iPS定向分化成為肝臟祖細胞或成肝細胞，胚胎時(shí)期的成肝細胞依靠來(lái)自周?chē)g質(zhì)和血管內皮細胞的復雜信號分化成熟。Takebe估計這些周?chē)С旨毎矐撌求w外肝臟分化的必要條件。于是他和同事將成肝細胞和間質(zhì)和血管內皮細胞進(jìn)行混合，試驗取得了預期結果，獲得了小扁豆大小類(lèi)似人類(lèi)6周胎齡胚胎肝臟結構的肝臟類(lèi)器官。這種結構能在體外連續培養2月。盡管這個(gè)小肝臟與完整的肝臟相差甚遠，但是Takebe希望能用大量這種小肝臟組合成一個(gè)肝臟，這也許足夠滿(mǎn)足挽救患者生命的需要，這一目標至少在小鼠體內能實(shí)現。當Takebe將12個(gè)肝臟類(lèi)器官接種到小鼠腹部，2天后這些肝臟出現了小鼠血管聯(lián)系和血液**，這些細胞繼續發(fā)育成成熟肝臟細胞，能制造肝臟特異性蛋白，能代謝藥物。用藥物將小鼠自身肝臟破壞后1月內，大多數對照組動(dòng)物死亡，但接受肝臟類(lèi)器官移植的動(dòng)物大部分存活下來(lái)。

    Takebe希望4年內開(kāi)展臨床研究，計劃首先用在兒童肝衰竭患者。他們現在能將肝臟類(lèi)器官培養地足夠小數量足夠多，可以通過(guò)門(mén)靜脈輸入。Takebe設想這很可行，但是Smith認為這過(guò)于超前，這些類(lèi)器官需要進(jìn)一步深入研究。

    生物學(xué)家知道類(lèi)器官還不能完美模擬真正的器官，但這是走向最終成功的第一步。溫斯頓塞勒姆的維克森林再生醫學(xué)研究所主任Anthony Atala說(shuō)，長(cháng)期目標是能制造出越來(lái)越多種完全功能結構的人類(lèi)器官。這一領(lǐng)域已經(jīng)把臨床學(xué)家、干細胞學(xué)家和發(fā)育生物學(xué)家結合在一起，雖然困難，但目標明確且充滿(mǎn)希望。