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    2015年6月26日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院神經(jīng)內科的管陽(yáng)太在中國卒中會(huì )學(xué)第一屆學(xué)術(shù)年會(huì )暨天壇國際腦血管病會(huì )議上做了題為“從ASA到ASAP——卒中治療新方向”的精彩報告。

    卒中與動(dòng)脈粥樣硬化

    我國卒中患者每年死亡數量達165萬(wàn)人，現存卒中患者700萬(wàn)，發(fā)病率每年上升8.7%,甚至“趕超”了GDP增長(cháng)速度。2011年腦梗死CISS病因比例分布研究顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化占缺血性卒中病因的68.1%.因此動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是卒中治療過(guò)程中的重要內容。1994年，Muller提出易損斑塊概念；1999年，Russell Ross提出炎癥學(xué)說(shuō)；2002年，Daniel Steinberg在《Nature Medicine》提出脂質(zhì)氧化學(xué)說(shuō)；2004年P(guān)eter Libby闡述了oxLDL及其誘導的炎癥因子對斑塊易損性和AS臨床事件發(fā)生的重要作用，oxLDL參與了脂質(zhì)條紋及纖維斑塊形成與易損斑塊的形成及破裂過(guò)程。

    研究顯示，易損斑塊中oxLDL水平顯著(zhù)升高，氧化應激是斑塊易損及破裂的關(guān)鍵。氧化應激可增加多個(gè)下游炎癥因子的表達，如TNF-α，誘導內皮細胞凋亡及粘附分子表達；IL-1激活單核、巨噬細胞產(chǎn)生多種細胞因子和生長(cháng)因子，促進(jìn)ICAM-1、VCAM-1等多種粘附分子的表達，誘導MMP的分泌；IL-6能促進(jìn)巨噬細胞oxLDL受體的表達，促進(jìn)泡沫細胞形成，**平滑肌細胞表達VCAM-1,**MMPs的合成；MMP能夠降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，因此能夠促進(jìn)斑塊的破裂。這4種炎癥因子能夠明確的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。因此抑制氧化應激與炎癥反應是控制動(dòng)脈粥樣硬化的重要靶點(diǎn)。

    抗氧化應激作用機制

    抗氧化劑藥物分為天然與人工合成兩類(lèi)，前者包括維生素E、維生素C、類(lèi)黃酮、谷胱甘肽等，后者包括普羅布考、丁羥甲苯、聯(lián)苯二胺等。天然抗氧化劑的氧化反應有可逆性，因此導致很多相關(guān)大型臨床研究結果呈陰性，2014年USPSTF指出，補充維生素E或β-胡蘿卜素不能降低心血管疾病和癌癥風(fēng)險。有效的抗氧化應激藥物應具備以下特征：①強效抗氧化作用；②有循證證據支持；③長(cháng)期使用安全有效；④與天然抗氧化劑不同，不受人體抗氧化系統的識別并代謝；⑤良好的組織滲透能力，防止自由基對組織的損傷。

    普羅布考具有雙酚羥基結構，抗氧化作用強；斷鏈生成穩定的苯醌，抗氧化效果不可逆；具有多個(gè)親脂性甲基，與組織結合性良好。普羅布考可抑制單核細胞通過(guò)粘附分子穿越內膜進(jìn)入內膜下，減少泡沫細胞的生成。此外，普羅布考還可通過(guò)肝臟的SR-BⅠ及巨噬細胞靶點(diǎn)抑制膽固醇吸收，能夠輕到中度的降低膽固醇水平。

    抗氧化治療有效性研究

    POSITIVE研究探討了普羅布考長(cháng)期治療與其降低高危人群大血管事件風(fēng)險的相關(guān)性。該研究納入了410例家族性高膽固醇血癥（FH）患者。FH患者具有以下特征：①細胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變，僅為正常人的1/2;②10——40歲早發(fā)心血管事件；③氧化應激水平高于普通同齡人。研究包括常規治療組（降脂藥+降壓藥+降糖藥+抗血小板藥[ASA]）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d+常規治療[ASAP]），隨訪(fǎng)20年，結果顯示普羅布考組患者大血管事件再發(fā)風(fēng)險降低87%（P<0.001）。

    PAS研究對450例獲得完全血運重建的動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行了對比治療，分為常規治療組（阿司匹林+他汀+尼可地爾+ACEI+CCB+β受體阻滯劑）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d +常規治療）。10年隨訪(fǎng)結果顯示，加用普羅布考使受試者全因死亡風(fēng)險降低55%,各亞組全因死亡風(fēng)險均降低50%以上。2015年薈萃分析顯示普羅布考治療降低31%MACE發(fā)生率。

    安全性研究

    POSITIVE和PAS研究顯示普羅布考長(cháng)期用藥安全性良好。眾多研究發(fā)現，普羅布考可延緩糖尿病、腎病進(jìn)展，保護腎臟功能；可抑制脂肪肝病變，保護肝臟功能，該藥還能增加CoQ10的含量。普羅布考對抗氧化應激為主，他汀降脂為主，互補、協(xié)同增效。普羅布考治療研究未發(fā)現該藥對胎兒的影響，但未在妊娠3個(gè)月的婦女中證實(shí)。

    總結

    在A(yíng)SA的基礎上聯(lián)合抗氧化應激治療——ASAP,能夠改善患者的糖脂代謝紊亂，降低患者大血管事件再發(fā)風(fēng)險與全因死亡風(fēng)險。普羅布考具有良好的肝***保護作用，長(cháng)期安全性良好。