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施一公研究組成功的背后

2014-12-30 16:24 閱讀:1183 來(lái)源:健康界 責任編輯:李思杰
[導讀] 這是一場(chǎng)全球生命科學(xué)領(lǐng)域持續數十年最激烈的賽跑,中國科學(xué)家以一次完美的撞線(xiàn)贏(yíng)得了勝利。 2014年6月29日,英國《自然》雜志以長(cháng)文形式在線(xiàn)發(fā)表了這個(gè)讓全世界頂尖生物學(xué)家都為之一震的驚人發(fā)現。它也是罕見(jiàn)的,讓世界頂級期刊《細胞》《科學(xué)》瘋搶的重大

    這是一場(chǎng)全球生命科學(xué)領(lǐng)域持續數十年最激烈的賽跑,中國科學(xué)家以一次完美的撞線(xiàn)贏(yíng)得了勝利。

    2014年6月29日,英國《自然》雜志以長(cháng)文形式在線(xiàn)發(fā)表了這個(gè)讓全世界頂尖生物學(xué)家都為之一震的驚人發(fā)現。它也是罕見(jiàn)的,讓世界頂級期刊《細胞》《科學(xué)》“瘋搶”的重大成果。
 


    “我很緊張。這是我有生以來(lái)第一次召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì )。”4天之后,7月3日,清華園夏意正濃,大名鼎鼎的施一公在媒體的注視下略顯羞赧,疲憊的嗓音卻透出輕松,“這次不是雜志選擇我們,是我們選擇了《自然》。”

    “阿爾茨海默癥多發(fā)于65歲以上的老人,隨著(zhù)現代人壽命的增長(cháng),患病人數將越來(lái)越多。20世紀90年代末,科學(xué)家就知道了人源γ分泌酶復合物是其致病蛋白,但幾十年來(lái),卻從未有人看清它到底‘長(cháng)成什么樣’。”他在試圖用最淺顯的語(yǔ)言向普通人揭示這個(gè)令人激動(dòng)的發(fā)現,“我們的工作,就是讓人類(lèi)首次看到了這個(gè)蛋白質(zhì)的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的二級結構。”

    “這是我科學(xué)生涯里最耀眼的成果。甚至超過(guò)了迄今為止所取得的所有成果的總和。”歸國六年,生活在“聚光燈”下的施一公一向用詞嚴謹,今天卻破天荒地用這樣的評價(jià)為這個(gè)成果注腳。

    拼搏,夜以繼日,“白手起家”卻領(lǐng)跑全球

    這是一個(gè)藏在施一公心理3個(gè)多月的秘密。

    2014年3月,剛剛從瑞典國王手中接過(guò)晶體學(xué)領(lǐng)域國際最高獎項——愛(ài)明諾夫獎的他,一下臺就被同行小聲追問(wèn),“一公,你們是不是在做人源γ分泌酶復合物的結構研究?”三個(gè)多月后,世界生命科學(xué)領(lǐng)域名氣響亮的冷泉港結構生物學(xué)研討會(huì )上,面對40多名來(lái)自世界各地的頂尖結構生物學(xué)家,施一公以一場(chǎng)精彩的學(xué)術(shù)報告公布了這個(gè)讓無(wú)數科學(xué)家都為之“玩兒命”的重大發(fā)現。

    阿爾茨海默癥,又稱(chēng)老年癡呆癥,是一種神經(jīng)退行性疾病。據統計,該癥已是發(fā)達國家花費最高的疾病之一,我國目前約有500萬(wàn)該癥患者,占世界發(fā)病總數的1/4.而到2050年,估計全球每85人就有1人罹患該病。

    “人類(lèi)曾經(jīng)花了很大氣力鑒定老年癡呆癥的起因,終于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁禍首’。可一直以來(lái)的結構研究卻屢屢碰壁,在結構決定功能的科學(xué)世界里,如果連這個(gè)蛋白長(cháng)什么樣都看不見(jiàn),就很難解釋它的發(fā)病機理,更別提藥物研究了。”如今,獲得γ-分泌酶復合物的三維結構,已成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門(mén)的研究課題之一,“很多做結構的人都想去碰一碰。就像買(mǎi)***,明明知道有個(gè)大獎放在那兒,口袋里有點(diǎn)錢(qián)的人都想試試。”

    早在2004年,還在普林斯頓大學(xué)任教的施一公就把目光鎖定了這個(gè)全球科學(xué)家都“心照不宣”的結構生物學(xué)制高點(diǎn),但研究卻始終停留在初級階段,“人源γ-分泌酶很難獲得,只能在果蠅、線(xiàn)蟲(chóng)等類(lèi)似物結構中做,一點(diǎn)兒進(jìn)展都沒(méi)有,非常痛苦。”

    2008年回國后,施一公迅速組建實(shí)驗團隊,也把攻克這個(gè)世界級難題的夢(mèng)想帶回了清華。

    這是一個(gè)除導師施一公外,完全由年輕博士生組成的團隊。27歲的年輕博士生馬丹和26歲的盧培龍是夫妻,他們倆和遠在倫敦求學(xué)的好友清華畢業(yè)生白曉晨一起,共同組成最核心的力量,此外,還有清華大學(xué)在讀博士生謝田、閆創(chuàng )業(yè)、孫林峰、楊光輝、趙燕雨和周瑞。

    “要進(jìn)行結構鑒定,最關(guān)鍵的一步是獲得純度高、化學(xué)性質(zhì)均一穩定、有活性的人源γ-分泌酶。但它是存在人腦中的,我們根本不可能從人體中取樣。如何把這個(gè)蛋白表達出來(lái),是最難的突破點(diǎn)。”施一公把組里的8個(gè)學(xué)生分為3個(gè)小組,他們泡在實(shí)驗室里,從細菌、酵母、昆蟲(chóng)細胞等多個(gè)表達系統中尋求突破,并最終選擇了哺乳動(dòng)物表達系統。

    回憶起那段歲月,馬丹說(shuō)有種“快樂(lè )的充實(shí)”,“在這之前,整個(gè)學(xué)院關(guān)于哺乳動(dòng)物細胞懸浮培養的經(jīng)驗非常少。我們就自己上網(wǎng)找文獻,還跑去一些賣(mài)耗材、制藥的、做細胞表達的公司去看儀器,學(xué)習養細胞的經(jīng)驗和方法。施老師也請國外的專(zhuān)家給我們做講座,就這樣一步步摸索總結過(guò)來(lái)。”

    經(jīng)過(guò)大量系統的嘗試,以及對表達和純化方法的不斷改造和優(yōu)化,歷經(jīng)數年,他們最終利用瞬時(shí)轉染技術(shù)在哺乳動(dòng)物細胞中成功過(guò)量表達并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ-分泌酶。通過(guò)與英國MRC分子生物學(xué)實(shí)驗室合作,對獲得的復合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡分析和數據收集,最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ-分泌酶復合物三維結構。

    “好比國外科學(xué)家在100米外看一個(gè)饅頭,而我們在5米外看一個(gè)饅頭。相比此前的外國科學(xué)家只能將該蛋白酶解析到12埃的分辨率,這讓世界科學(xué)界對阿爾茨海默癥的研究向前跨出關(guān)鍵性的一步。”

    夜以繼日的拼搏,終于讓“白手起家”的中國科學(xué)家領(lǐng)跑全球。

    科研的態(tài)度就是:堅持、協(xié)作和擔當

    “生平第一次”的新聞發(fā)布會(huì )上,言簡(jiǎn)意賅地介紹完重大成果,施一公驕傲地把在場(chǎng)的所有團隊成員一一介紹給媒體。這是比這個(gè)世界級的研究成果更讓他珍視的“作品”,“我毫不懷疑這些年輕的學(xué)生大多數會(huì )脫穎而出,成為優(yōu)秀的青年科學(xué)家。”

    而在學(xué)生們的眼中,有一個(gè)永遠給他們“打雞血”的施一公:一大早走進(jìn)實(shí)驗室,他就等在那里,興致勃勃地準備與學(xué)生討論課題。一個(gè)看起來(lái)簡(jiǎn)單的生化結果,會(huì )突然激發(fā)他無(wú)限的靈感。

    學(xué)生們都說(shuō):“施老師不僅教給我們科研的方法,更讓我們學(xué)會(huì )了科研的態(tài)度,那就是堅持、協(xié)作和擔當。”

    “每次遇到困難的時(shí)候去找他,都會(huì )從他那里獲得無(wú)限的**,什么灰心喪氣都沒(méi)有了。”2013年10月的一天,馬丹和盧培龍遭遇了實(shí)驗中最慘痛的挫敗,辛苦養了一個(gè)多月的細胞在進(jìn)行最后轉化時(shí),搖床卻突然壞了,“一搖床的細胞搖瓶,碎得到處都是,滿(mǎn)床都是玻璃”.是施一公的寬慰讓欲哭無(wú)淚的她重燃斗志,“科學(xué)研究從無(wú)坦途,那么多科學(xué)家苦苦較勁的世界級難題,哪能隨便成功?”

    這個(gè)課題就像打仗一樣,需要與時(shí)間賽跑,這讓一向和藹的施一公有時(shí)也變得嚴厲。2014年春節,新婚的馬丹和盧培龍硬著(zhù)頭皮請了三天假回家見(jiàn)父母。可返校后,還是被他說(shuō)了幾句,“實(shí)驗室還有7位同學(xué)都在這兒過(guò)的年,到這個(gè)份上了,必須玩命。”

    每天都有一種強烈的“不安全感”的他,總是向學(xué)生強調從事基礎研究應有的擔當,“全世界都在為科學(xué)研究爭分奪秒。當你讀到經(jīng)典文獻,聽(tīng)到同行又取得了重大成果的突破,甚至每聽(tīng)到一個(gè)精彩的學(xué)術(shù)報告,有鼓舞,但更深的是來(lái)自心底的壓力和不安全感。基礎研究是一個(gè)國家騰飛的引擎,科學(xué)發(fā)展這么快,你在科學(xué)上的作為在哪里?你對國家的貢獻又在哪里?”

    如今,面對眾多贊譽(yù)之聲,每一位成員都在強調團隊的意義,“科學(xué)研究從來(lái)不是單打獨斗,協(xié)同創(chuàng )新才能有大的突破。”

    奇跡誕生的根源:瞄準最前沿的世界課題

    早在2008年,《**》就這樣報道施一公的回歸:“施一公和其他頂尖科學(xué)家的回歸是一種信號,中國在拉近和發(fā)達國家科技鴻溝的時(shí)間上,比許多專(zhuān)家預期得要快。”如今,施一公和他的同事們,以一個(gè)又一個(gè)的重大科研成果,讓這個(gè)預言變成了現實(shí)。

    僅僅是一個(gè)月之前,清華生命科學(xué)學(xué)院的年輕教授顏寧剛剛在同一地點(diǎn)發(fā)布了另一個(gè)世界級的科研發(fā)現:首次破譯人體能量轉運通道,成功解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構。

    奇跡,為什么能接二連三地出現在中國科學(xué)家的實(shí)驗室里?

    施一公說(shuō),今天所有的成就,是他自己在回國前都“始料未及”的。放棄美國優(yōu)厚的生活待遇和科研條件毅然回國的他,被很多人認為“瘋了”,“連我在美國的親戚都覺(jué)得我腦子有問(wèn)題。”可他說(shuō),自己現在的心情卻“前所未有的舒暢”,“當時(shí)也有過(guò)很多擔心,擔心學(xué)生質(zhì)量,擔心科研設備。但現在,我可以毫不猶豫地說(shuō),實(shí)驗室的總體水平、做科研的深度、系統性等,已經(jīng)全面超過(guò)我在普林斯頓最鼎盛時(shí)期的水平。”

    事實(shí)上,6年來(lái),施一公在科研上的貢獻顯而易見(jiàn):清華大學(xué)的生命科學(xué)學(xué)科從只有40多個(gè)***實(shí)驗室增加到了120多個(gè);被他引進(jìn)到清華全職工作的世界范圍的優(yōu)秀人才多達70余名。他自己也在《自然》《科學(xué)》《細胞》三大國際頂級的期刊上發(fā)表了15篇學(xué)術(shù)論文。

    總結自己、團隊和同事的成功,施一公認為有三條:一是有一批優(yōu)秀、努力的學(xué)生;二是不再囿于論文、課題的壓力,瞄準的全部都是最前沿的世界級課題;三是得益于良好科研環(huán)境的支持。

    如今的他,盡管已經(jīng)站在了全世界結構生物學(xué)研究的制高點(diǎn)上,卻仍然時(shí)刻保持著(zhù)拼搏的警醒和擔當。

    “我們的目標是得到更高分辨率γ分泌酶復合物的結構,這樣就可以精細地解釋?zhuān)魏我粋€(gè)引起老年癡呆癥突變的氨基酸突變是如何導致γ分泌酶復合物切割A42的肽段,這樣就可以根據結構來(lái)設計藥物分子,這是一種愿景吧。”

    “不能只把眼光盯在現在的成功上。別忘了,中國的整體創(chuàng )新力還只排在世界20多名。要是在所有的科研領(lǐng)域都能取得令人驚嘆的成就,那我們的國家就真得不得了了。”


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