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    由美國亞利桑那大學(xué)Michael Worobey帶領(lǐng)的一項研究，對過(guò)去一個(gè)世紀里世界上兩個(gè)最重要的生物醫學(xué)謎團——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕見(jiàn)的嚴重程度——提供了最確切的答案。1918年流感大流行曾經(jīng)造成全世界約10億人感染，約5000萬(wàn)人死亡。

    Worobey的這一研究結果，刊登在2014年4月28日的《PNAS》雜志，不僅闡明了災難性的19**流行，而且還指出，人們在兒童期間接觸的流感病毒類(lèi)型，可以預測他們對將來(lái)菌株的易感性如何，這可以給疫苗接種策略、流行病預防和準備提供信息。

    亞利桑那大學(xué)生態(tài)學(xué)和進(jìn)化生物學(xué)系教授Worobey指出：“自1918年流感大流行以來(lái)，它一直是一個(gè)謎，病毒來(lái)自哪里？為什么它如此嚴重？特別是，為什么它會(huì )殺死青壯年期的年輕人？這一直都是一個(gè)巨大的問(wèn)題，這場(chǎng)災難的原因是什么，我們是否應該預測相同的事情發(fā)生在明天。”

    Worobey及同事開(kāi)發(fā)了一種空前精確的分子時(shí)鐘方法，并用其來(lái)重建1918年大流行H1N1甲型流感病毒（IAV）、典型的豬流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年間的季節性H1N1病毒譜系的起源。令人驚訝的是，他們沒(méi)有發(fā)現1918病毒起源假說(shuō)（該假說(shuō)直接躍至鳥(niǎo)類(lèi)）的任何證據，也沒(méi)有涉及現有人類(lèi)和豬流感病毒株之間的基因交換。相反，研究結果表明，1918年大流行病毒起源于1918年前不久，當時(shí)一個(gè)人類(lèi)H1病毒（推斷出現在1907年之前）獲得了鳥(niǎo)類(lèi)N1神經(jīng)氨酸苷酶和內部蛋白質(zhì)基因。研究人員發(fā)現，由此產(chǎn)生的大流行病毒直接跳到了豬，但是在約1922年在人類(lèi)中很可能被一個(gè)帶有抗原性不同的H1的重組取代。

    Worobey稱(chēng)：“這聽(tīng)起來(lái)像一個(gè)最普通的小細節，但是它可能就是那塊缺少的拼圖。一旦你有了這條線(xiàn)索，自1918年以來(lái)出現的許多其他線(xiàn)索就逐漸被理解。”

    如果這些人已經(jīng)接觸H1病毒，這就可以解釋與那些29歲以下死亡的人相比，為什么在1918年他們經(jīng)歷了低得多的死亡率。

    IAV通常會(huì )殺死嬰兒和老年人，但是大流感病毒卻造成了20到40歲人群的廣泛死亡率，主要是繼發(fā)性細菌感染，尤其是肺炎。作者認為，這可能是因為出生于1880到1900年間的許多年輕人，在其童年期間接觸了一種不同的H3N8病毒，這種病毒具有區別于H1N1病毒兩種主要抗原蛋白的表面蛋白，其可能在1889年到1900年之間流傳。

    諸多證據表明，這一個(gè)群體在1918年可能特別易受?chē)乐丶膊〉挠绊懀蠖鄶翟缬诨蛲碛?800年到1900年之間出生的人，由于在兒童期間接觸N1和/或H1相關(guān)抗原，因此擁有對1918年的H1N1流感病毒的部分防護能力。

    作者推測，長(cháng)期的保護，例如，1918年在老年人中卻具有令人困惑的較低死亡率，他們可能在兒童時(shí)期接觸了H1N1樣病毒，可能是病毒HA蛋白相對緩慢進(jìn)化區域的免疫應答介導了這種低死亡率。

    Worobey解釋說(shuō)：“想象一個(gè)鑲嵌著(zhù)棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球狀部分，這是目前流感病毒最有效的部分，我們的免疫系統能夠針對它們產(chǎn)生抗體。如果抗體覆蓋所有的棒棒糖頭部，病毒就無(wú)法感染我們。”代表棒棒糖莖干部分的蛋白質(zhì)部分，較少暴露于免疫系統的響應。

    Worobey說(shuō)：“結合HA莖干的抗體不可能完全預防感染，但是它們足以防止病毒盡可能多的繁殖，從而保護你免受?chē)乐丶膊『退劳觥?rdquo;

    “但是如果一個(gè)人攜帶直接針對H3蛋白的抗體，他在面臨鑲嵌H1蛋白質(zhì)的流感病毒時(shí)將表現良好。我們認為，是這種錯配導致了1918年大流行期間恰巧處于20幾歲年齡的人群中發(fā)生的高死亡率。”

    作者認為，模擬兒童初期接觸不同流感病毒變種所帶來(lái)的保護能力的免疫策略，可能大大減少由于季節性和新型IAV病毒株所導致的死亡率。

    Worobey稱(chēng)，這一新觀(guān)點(diǎn)并不僅僅適用于19**流行，也可能解釋季節性流感死亡率的模式，以及高致病性禽來(lái)源H5N1的神秘死亡率模式。H5N1在年輕人中引起較高的死亡率，H7N9在老年人引起較高的死亡率。在這兩種情況下，較易受影響的年齡組群在最初（如兒童期）接觸了帶有錯配HA的病毒，并遭受與1918年面臨錯配病毒的年輕人一樣的嚴重后果。

    Worobey指出：“我們的研究需要各種過(guò)去很難解釋的觀(guān)察結果，將它們放到一條邏輯鏈中，能夠解釋過(guò)去200年的許多流感死亡率模式。我們現在需要做的是，嘗試驗證這些假說(shuō)，確定其中的確切機制，然后直接運用這些知識，更好地阻止人們死于季節性流感和未來(lái)的大流行病毒株。”