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    腫瘤抑制基因BRCA1或BRCA2發(fā)生遺傳突變是迄今為止人類(lèi)遺傳性癌癥風(fēng)險最常見(jiàn)的一個(gè)促進(jìn)因子，往往在年輕的育齡婦女中引起乳腺癌或卵巢癌。盡管科學(xué)家們曾嘗試在***哺乳動(dòng)物中測試BRCA基因，以闡明其在調控與基因組**相關(guān)的一個(gè)修復過(guò)程中所起的作用，卻一直難以做到。

    現在來(lái)自貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人員報告稱(chēng)，發(fā)現了BRCA基因缺失可以加速促癌染色體重排的一個(gè)新機制。新研究結果解釋了，喪失BRCA1或BRCA2的功能是如何導致同源重組(HR)受損，并促進(jìn)了有缺陷、易出錯的同源重組修復的。

    發(fā)表在4月28日《自然》（Nature）雜志上的這一研究發(fā)現，有可能最終為臨床醫生提供有價(jià)值的新信息，幫助他們在面對意義不明確的BRCA突變時(shí)確定風(fēng)險，指導患者治療，并為開(kāi)發(fā)出抗癌療法提供了一個(gè)潛在的、有價(jià)值的新工具。

    資深作者、BIDMC 癌癥中心乳腺癌腫瘤學(xué)項目負責人、哈佛醫學(xué)院醫學(xué)副教授Ralph Scully 博士說(shuō)：“BRCA基因突變可引起乳腺癌和卵巢癌，在美國和全球這兩類(lèi)癌癥累及成千上萬(wàn)的婦女，往往導致正值壯年的這些女性患病。近20年來(lái)，科學(xué)家們一直在致力于更好地了解BRCA1和BRCA2的腫瘤抑制功能。”

    在DNA**過(guò)程中DNA鏈經(jīng)常出現潛在有害的斷裂。當這樣的斷裂發(fā)生之時(shí)**叉會(huì )停頓在DNA損傷位點(diǎn)。如果不能得到適當地修復，DNA斷裂會(huì )導致基因組失去穩定，引發(fā)癌癥和其他疾病。

    Scully說(shuō)：“幾年前，我們和其他的研究人員證實(shí)，BRCA1和BRCA2在**停頓位點(diǎn)調控了同源重組。我們認為，這一功能對于這些基因抑制乳腺癌和卵巢癌至關(guān)重要。然而直到現在，我們才獲得一些必要的工具在分子細節上研究***哺乳動(dòng)物細胞染色體上**叉停頓位點(diǎn)的同源重組過(guò)程。”

    為了解決這一問(wèn)題，論文的第一作者、Scully實(shí)驗室的博士后工作人員Nicholas Willis利用在細菌中進(jìn)化的一種蛋白質(zhì)-DNA復合物構建出了一個(gè)新工具。

    Willis說(shuō)：“我們發(fā)現可以操控大腸桿菌的Tus/Ter復合物在小鼠細胞中誘導位點(diǎn)特異性**叉停頓和染色體同源重組。大腸桿菌這一標準科學(xué)模式生物進(jìn)化出了一種非常簡(jiǎn)單的系統以一種位點(diǎn)特異性的方式捕獲**叉。這一系統是由稱(chēng)作為T(mén)er位點(diǎn)的短DNA元件所構成，這一元件長(cháng)度為21-23個(gè)堿基對，被Tus蛋白緊密結合。Tus以極高的親和力結合這些Ter元件，在**叉靠近時(shí)其成為了**叉沿著(zhù)DNA前進(jìn)的一個(gè)障礙。Tus/Ter有效地設置了一個(gè)‘路障’，使得**叉停頓。”

    研究人員發(fā)現，當缺失BRCA1或BRCA2時(shí)，在Tus/Ter停頓**叉處觸發(fā)的異常同源重組事件頻率比正常細胞增高。研究人員知道在這一位點(diǎn)他們觀(guān)察到了BRCA基因缺失促進(jìn)癌癥的一個(gè)新的重要過(guò)程。

    Scully說(shuō)，這一研究發(fā)現為基礎科學(xué)和臨床之間架起了一座有前景的橋梁。“有時(shí)候遺傳測序檢測會(huì )揭示出一種不確定與癌癥相關(guān)的BRCA1或BRCA2突變。往往被描述為‘不確定意義的變異（Variants of Uncertain Significance，VUS）’,這些突變在健康婦女或是罹患乳腺癌或卵巢癌的婦女中都不具有足夠高的頻率。仔細檢測BRCA1和BRCA2 VUS突變體的同源重組功能或許可幫助將它們歸類(lèi)為高風(fēng)險或低風(fēng)險組。”

    此外，他補充道，了解在停頓**叉位點(diǎn)同源重組的一些調控機制有可能為開(kāi)發(fā)出一些新型的癌癥療法帶來(lái)希望。Scully說(shuō)：“如果我們能夠利用這一工具來(lái)幫助開(kāi)發(fā)出一些新的癌癥療法，這將是一個(gè)大滿(mǎn)貫。新系統或許還可用于基因組編輯，這被視作是開(kāi)發(fā)新基因療法的開(kāi)創(chuàng )性新技術(shù)中。”