幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    TERT啟動(dòng)子甲基化能作為惡性病變的生物標記和預后判斷標記在兒童惡性腦腫瘤中，當腫瘤從低級別向高級別轉化時(shí)，UTSS甲基化增加在TERT啟動(dòng)子UTSS區域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達相關(guān)在兒科神經(jīng)系統腫瘤領(lǐng)域中，確定多種對惡性疾病有提示意義的生物標記是十分重要的，可以幫助建立評估疾病出現進(jìn)展的方法。因此，來(lái)自于加拿大多倫多大學(xué)的Pedro Castelo-Branco等為了探究TERT啟動(dòng)子甲基化在兒科腦腫瘤患者中，是否能作為惡性病變的生物標記和預后判斷標記而進(jìn)行了相關(guān)研究，他們的研究結果發(fā)表在Lancet Oncol 7月的在線(xiàn)期刊上。

    在探索隊列中，研究者的樣本來(lái)自于貯存在德國腫瘤研究中心的兒科腦腫瘤患者和正常腦組織。研究者采用甲基化序列對DNA全基因組進(jìn)行評估。在驗證隊列中，研究者采用來(lái)自多倫多的2家醫院的數種組織以獲得充分的臨床和隨訪(fǎng)數據。研究者使用定量Sequenom進(jìn)行甲基化分析，并對TERT啟動(dòng)子的特定區域進(jìn)行焦磷酸測序。研究者采用實(shí)時(shí)PCR以評估TERT表達的情況。為了確定生物標記是否能用于評估和預測患者的病情進(jìn)展情況，研究者在成對的腫瘤樣本中（從低級別病變轉化為高級別病變，或從局灶性病變轉化為轉移性病變，或不同級別的脈絡(luò )膜叢腫瘤）分析其甲基化狀態(tài)。

    最后，研究者在后顱窩室管膜瘤的患者中（某一區域存在/不存在高度甲基化）調查了他們的總體生存情況。所有進(jìn)行甲基化分析的研究者都不知道患者的預后情況。 研究者在探查探索隊列中共對280個(gè)樣本進(jìn)行了分析，對確定的CpG位點(diǎn)（cg11625005）進(jìn)行分析，其中79個(gè)樣本來(lái)自于正常腦組織和低級別腫瘤組織，在這些樣本中的78個(gè)（99%）沒(méi)有出現高度甲基化，而在201個(gè)來(lái)自于惡性腫瘤的樣本中，有145個(gè)樣本（72%）為高度甲基化樣本，結果具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。對驗證隊列的68個(gè)樣本在確定的5個(gè)CpG位點(diǎn)進(jìn)行分析（轉錄起始位點(diǎn)的上游（UTSS）），結果提示在所有表達TERT的兒童惡性腦腫瘤的樣本中都呈現高度甲基化，但是在沒(méi)有表達TERT的健康腦組織中卻并未發(fā)現高度甲基化，結果具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。 UTSS的陽(yáng)性預測值為1,陰性預測值為0.95.在成對的兒童膠質(zhì)瘤樣本中，當腫瘤從低級別向高級別轉化時(shí)，UTSS甲基化增加；如果成對的腫瘤樣本中從局灶性病變向轉移性病變發(fā)展時(shí)，也會(huì )出現UTSS甲基化增加。 在8個(gè)具有高表達UTSS甲基化的非典型性乳頭狀瘤樣本中的2個(gè)轉化成癌性病變，而其他的6個(gè)樣本并未出現進(jìn)展或需要進(jìn)行額外治療。在25名具有高度甲基化UTSS的后顱窩室管膜瘤患者中，其5年總體生存率為51%,而對于20名非甲基化UTSS腫瘤而言5年總體生存率為95%,結果具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。在25名非高度甲基化UTSS腫瘤中5年非進(jìn)展生存期為86%,而在甲基化腫瘤的患者中則為30%.

    本研究結果指出，在TERT啟動(dòng)子UTSS區域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達相關(guān)。在兒科腦腫瘤中，UTSS的高度甲基化與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，同時(shí)也與患者預后差相關(guān)。這一區域容易擴增，在絕大多數的臨床實(shí)驗室中容易建立出高度甲基化的序列。因此，UTSS區域對于很多腫瘤而言是一種生物標記。 研究背景：無(wú)論是在兒童還是在成人中，腫瘤都是造成疾病相關(guān)死亡的主要原因。在很多情況下，腫瘤都具有較長(cháng)的病程，在從增生型病變向不典型增生性病變、癌前病變，最終至惡性腫瘤的轉變期間會(huì )經(jīng)歷數個(gè)階段的進(jìn)展。對于惡性腫瘤或高級別腫瘤的定義在于腫瘤進(jìn)展或造成患者死亡的能力。它們與低級別腫瘤的區別在于它們的生長(cháng)是不受自我限制的，它們會(huì )侵襲到鄰近的組織以及擴散到遠處的組織中。在腫瘤形成的每一個(gè)階段所做出的診斷是基于形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標準。雖然每一種腫瘤在其形成過(guò)程中都展現出獨特的變化，但是目前仍然無(wú)法建立不同的生物標記和方法來(lái)確定腫瘤的分期和級別。端粒維持是腫瘤的一個(gè)特點(diǎn)，是所有惡性腫瘤自我更新過(guò)程中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節。端粒酶是一種維持端粒穩定的酶，在90%的晚期腫瘤中被激活，但是在絕大多數的正常組織中該酶不被激活，所以端粒酶是針對腫瘤的一個(gè)生物標記。

    端粒酶逆轉錄酶（TERT）是端粒酶復合物的催化中心。TERT僅在一些人類(lèi)細胞中表達，如正常胚胎干細胞、造血祖細胞和激活的淋巴細胞。在絕大多數的惡性腫瘤細胞中記錄到了TERT表達，并且與很多腫瘤（如肉瘤、腦腫瘤、結直腸腫瘤和乳腺癌）的預后差相關(guān)。 然而，約有10%的腫瘤（包括在兒童和成人中的腦腫瘤）能通過(guò)同源性重組依賴(lài)的過(guò)程來(lái)維持端粒的穩定，該過(guò)程為端粒替代延長(cháng)（ALT）。在人類(lèi)細胞中TERT表達嚴格受限，但是其機制不明。雖然有報道指出包括公認的癌基因和腫瘤抑制基因在內的數種轉錄因子與TERT啟動(dòng)子相結合，但是它們在TERT表達調節中所起到的作用仍然不清。

    表觀(guān)遺傳學(xué)調節是一種生物學(xué)機制，通過(guò)不改變最基本的基因組序列的DNA甲基化和組蛋白修飾來(lái)調節基因表達。位于CpG啟動(dòng)子區域的重疊部位的胞嘧啶殘基的DNA甲基化通常與沉默基因相關(guān)。在50%的人類(lèi)基因中，這些CpG的序列（CpG島）位于啟動(dòng)子區域。針對在TERT啟動(dòng)子DNA甲基化的研究結果各不相同。雖然一些研究報道低甲基化的CpG島覆蓋了TERT啟動(dòng)子，其他的研究則報道在腫瘤細胞中表達TERT的DNA甲基化增加。 存在上述矛盾結果的原因是研究者所針對的TERT啟動(dòng)子的不同區域進(jìn)行研究。我們目前還不知曉啟動(dòng)子高度甲基化和基因表達增加之間存在何種性質(zhì)的聯(lián)系，但這種聯(lián)系的確是存在的。此外，針對基因啟動(dòng)子的基因組分析顯示CpG島的高度甲基化與腫瘤相關(guān)基因的激活高度相關(guān)，這對于既往的觀(guān)點(diǎn)做出了挑戰--即CpG島的甲基化與沉默基因相關(guān)。

    理解啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的機制和TERT表達調節的機制或許能幫助確定有意義的臨床標記。 既往的研究所針對的是端粒和端粒酶在兒童腦部腫瘤形成過(guò)程中所起到的作用。腦部腫瘤占了兒童腫瘤中的25%以上，并且是兒童期腫瘤的致死的首要原因。在低級別的兒童腦腫瘤中端粒酶處于非激活狀態(tài)，但在絕大多數的惡性腫瘤和其相應的腫瘤干細胞中則成激活狀態(tài)。此外，TERT表達在這些腫瘤中是一項重要的預后預測標志。然而，在這些研究中所使用的抗體并非特異性的，并且研究結果是不可重復的。因此我們設計了相關(guān)研究，以確定在兒童腦腫瘤中TERT啟動(dòng)子甲基化是否可稱(chēng)為診斷和預后預測的生物標記。