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    APL誘導分化治療發(fā)展大事記
    1971年，英國弗蘭德（Friend）等報告，小鼠紅白血病細胞能被二甲亞砜（DMSO）誘導分化。
    1978年，以色列賽克斯（Sachs）等通過(guò)小鼠試驗結果，提出對惡性腫瘤細胞“誘導分化”設想。
    1980-1983年，美國布雷特曼（Breitman）等報告人類(lèi)髓系白血病細胞株HL-60、U937及新鮮APL細胞在13順式維甲酸及ATRA作用下，可向正常細胞分化。
    1985年，王振義教授率先將ATRA誘導分化治療APL的方法推向臨床應用，取得成功。
    1987年10月，黃萌茸、王振義教授等首次報告4例應用ATRA誘導分化治療的APL患者均獲得CR。
    1988年8月，《血液》雜志發(fā)表了王振義教授等的研究論文，報告了24例應用ATRA誘導分化治療的APL患者，23例獲得CR。
    1989-1990 年，法國研究者在王振義教授工作的基礎上，應用ATRA誘導分化治療22例APL。
    1991年，王振義教授的學(xué)生陳竺等在《血液》雜志發(fā)表論文，從分子生物學(xué)角度闡明APL的發(fā)病原理和誘導分化療法的作用機制。
    上世紀90年代中期，關(guān)于A(yíng)TRA和As2O3聯(lián)合治療APL進(jìn)行的大量研究表明，聯(lián)合治療可進(jìn)一步提高療效。
    2003年，王振義教授應邀在全美血液學(xué)年會(huì )上進(jìn)行有關(guān)誘導分化和凋亡治療急性白血病的專(zhuān)題報告，這也是亞洲學(xué)者第1次受邀。
    2008年，王振義教授與他的學(xué)生陳竺應邀在Blood上撰寫(xiě)專(zhuān)題綜述，題目為《APL：從一個(gè)死亡率很高的白血病到治愈率很高的白血病》。

    急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種極為兇險的白血病，起病急、惡化速度極快、緩解率低、死亡率高。既往的治療多為化療，但化療在殺滅白血病細胞的同時(shí)也會(huì )損傷人體正常細胞及免疫系統，使疾病難以根治。而上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院王振義教授在我國儒家“改邪歸正”思想的影響下，通過(guò)對白血病誘導分化治療的長(cháng)期研究，開(kāi)創(chuàng )了應用全反式維甲酸（ATRA）治療APL的先河，并取得極大成功。當年，王教授大膽嘗試、應用國產(chǎn)ATRA成功治愈5歲APL小女孩的故事至今仍被人津津樂(lè )道。 探索誘導分化治療 腫瘤的誘導分化 所謂誘導分化，也稱(chēng)作再分化、腫瘤逆轉等，是指惡性腫瘤細胞在體內外分化誘導劑的作用下，向正常方向逆轉的現象。利用這一現象對惡性腫瘤進(jìn)行誘導分化治療的特點(diǎn)是不殺滅惡性腫瘤細胞，而是誘導惡性腫瘤細胞重新分化為正常或接近正常細胞。這是腫瘤生物學(xué)治療的新領(lǐng)域，為腫瘤治療開(kāi)辟了一條新途徑。確立研究方向 上世紀70年代，當這一全新的腫瘤治療概念被提出后，王振義教授從中獲得啟發(fā)，將誘導分化治療白血病作為自己的研究方向，較早即開(kāi)展了一系列工作。盡管最初整整2年的試驗一無(wú)所獲，但王振義教授率領(lǐng)的研究團隊依然迎難而上。

    開(kāi)展深入研究 進(jìn)入上世紀80年代，國外文獻相繼報告，新鮮的APL細胞可在13-順式維甲酸和ATRA作用下向正常細胞逆轉。王振義教授在此基礎上開(kāi)展了自己的研究，使用國產(chǎn)ATRA進(jìn)行試驗。1985年，在經(jīng)歷了無(wú)數次失敗和不斷調整方案后，王振義教授亦證實(shí)了國產(chǎn)ATRA對APL細胞誘導分化的作用。同年，在體外試驗的基礎上，王振義教授率先將ATRA應用于臨床誘導分化治療APL患者，取得了成功。首例治愈患者當時(shí)年僅5歲，是世界上第1個(gè)口服ATRA被成功治愈的APL病例。 首次應用于臨床 故事發(fā)生在大約30年前，王振義教授偶然地從妻子謝競雄醫生（上海兒童醫院小兒血液科顧問(wèn)醫生）那里得知，醫院收治了一位5歲的APL小女孩。這個(gè)可憐的小女孩出現高熱、口鼻流血、肛周膿腫、內臟多處感染等癥狀和體征，生命危在旦夕。了解到這個(gè)情況后，王振義教授作為血液科醫生，深為小女孩的處境擔憂(yōu)。聯(lián)想到自己正在進(jìn)行的相關(guān)研究，王振義教授與妻子謝競雄醫生討論，試用這種藥可能挽救小女孩的生命。當時(shí)，謝競雄醫生疑慮重重：“盡管你們進(jìn)行了體外試驗，但目前尚無(wú)ATRA應用于A(yíng)PL患者的先例，藥物進(jìn)入人體后究竟會(huì )怎樣？假如藥物對小女孩的病情不起作用，怎么辦？假如小女孩的病情惡化或不治身死，我們又能說(shuō)得清嗎？”王振義教授沉思片刻，回答道：“我也考慮到了這些問(wèn)題。可凡事總會(huì )有第一次，第一次總會(huì )有風(fēng)險啊！”妻子深深地嘆了口氣，接著(zhù)說(shuō)：“我又何嘗不想救這個(gè)小女孩呢。可是，萬(wàn)一不成功呢？我們也許就會(huì )遇到麻煩！你能保證成功嗎？”這些話(huà)使王振義教授沉默了。的確，他無(wú)法保證ATRA在A(yíng)PL患者人體應用的成功。次日，王振義教授從妻子那里又得知，小女孩的病情已更加嚴重，每一分鐘都面臨著(zhù)死亡。聽(tīng)到這個(gè)消息，王振義教授的心情更加沉重了，他認真地對妻子說(shuō)：“你我都是醫生，我們沒(méi)有其他選擇。挽救患者的生命是我們的天職，即使只有萬(wàn)分之一的希望啊！”此后，王振義教授針對小女孩的病情提出了自己的治療方案，在征得小女孩家屬同意后，開(kāi)始進(jìn)行治療。當時(shí)，王振義教授承受的壓力可想而知。然而，面對阻力，王振義教授說(shuō)的最多的一句話(huà)是“我有勇氣，我尊重科學(xué)。”令人驚喜的是，服藥3天后，小女孩的病情不再繼續惡化；1個(gè)星期后，原本神志不清的小女孩睜開(kāi)了眼睛；1個(gè)月后，小女孩的病情已完全緩解……如今，當年的小女孩已長(cháng)大成人，健康活潑，過(guò)著(zhù)正常人一般的生活。 繼續大膽的嘗試 應用于首批患者 王振義教授始終認為，“只要有科學(xué)的試驗依據，對患者無(wú)毒副反應，為挽救絕望患者的生命，就可以嘗試。”在應用ATRA成功治療第1例APL患者后，王振義教授獲得很大信心。此后，他承擔風(fēng)險又陸續治療其他一些APL患者。

    1987年10月，在最早發(fā)表于《上海醫學(xué)》雜志題為《全反式維甲酸治療急性早幼粒白血病的研究》論文中，王振義教授的學(xué)生黃萌茸等報告了使用國產(chǎn)ATRA治療4例APL患者均獲完全緩解（CR），且治療過(guò)程中無(wú)骨髓抑制、無(wú)彌漫性血管內凝血（DIC）發(fā)生。1988年8月，國際血液學(xué)權威雜志《血液（Blood）》發(fā)表黃萌茸、王振義教授等又一篇較完整關(guān)于A(yíng)TRA誘導分化治療APL研究論文，報告首批治療24例APL患者中，23例獲得CR（超過(guò)90%）。該高質(zhì)量論文引起國際血液學(xué)界強烈震動(dòng)，由此掀起誘導分化研究新高潮。積極推廣，促進(jìn)臨床轉化 此后，王振義教授沒(méi)有滿(mǎn)足于現狀，而是積極地將該療法推向國內外。同時(shí)，以上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院血液科和上海血液學(xué)研究所作為龍頭單位的全國維甲酸治療白血病協(xié)作組順利組建。通過(guò)提供藥物、公開(kāi)治療方案等方式，ATRA誘導分化治療APL這一突破性療法被迅速推廣到全國。由于國產(chǎn)ATRA誘導分化療法用藥簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜、副作用小、緩解率高、不受醫療設備條件的限制，在很短的時(shí)間內就有幾百例APL患者的病情獲得CR。

    1992年，孫關(guān)林等在《中華血液學(xué)雜志》上發(fā)表一篇題為《全反式維甲酸治療544例急性早幼粒細胞白血病的臨床研究》論文對此進(jìn)行了總結，在我國應用ATRA誘導分化治療的544例APL患者中，84%獲得CR。不斷創(chuàng )新，建立“上海方案” 在此基礎上，王振義、陳竺教授率領(lǐng)的研究團隊進(jìn)一步發(fā)現聯(lián)合應用ATRA和三氧化二砷（As2O3）治療APL，可使患者5年生存率提高至95%，從而使APL成為一種臨床可治愈的白血病。該治療方案也被國際血液學(xué)界稱(chēng)為“上海方案”。從現在的概念來(lái)看，王振義教授應用ATRA誘導分化治療APL無(wú)疑是一次成功的轉化醫學(xué)實(shí)踐。尊重科學(xué)，勇于實(shí)踐是實(shí)現轉化醫學(xué)的關(guān)鍵。國際著(zhù)名癌癥專(zhuān)家沃瑞爾（Warrell）亦對此給予高度評價(jià)，稱(chēng)其為基礎研究轉化為臨床應用的典范 。