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丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化,部分患者可發(fā)展為肝硬化,甚至肝細胞癌(HCC),對患者的健康和生命危害極大,已成為嚴重的社會(huì )和公共衛生問(wèn)題。估計全球現有感染者達1.8億,數據顯示,HCV感染相關(guān)死亡率在未來(lái)20年會(huì )持續上升。
我國2004年頒布首部《丙型肝炎防止指南》,美國肝病研究協(xié)會(huì )(AASLD)丙型肝炎的臨床實(shí)踐指南(2009),英國國家衛生與臨床醫療研究院(NICE)推出了丙型肝炎的NICE2010年指南,2011年歐洲肝病學(xué)會(huì )(EASL)發(fā)布了丙型肝炎病毒感染管理指南。以上丙型肝炎診治相關(guān)指南的發(fā)布及更新均遵循了循證醫學(xué)原則,提高了臨床醫師對丙型肝炎病毒感染的預防、診斷和處理的能力。臨床醫學(xué)的精髓在于根據患者的具體情況及現有的醫療資源,采取最合理的診療措施。因此,了解臨床診療指南的規范化要求,根據患者對治療的反應進(jìn)行個(gè)體化治療是基層臨床醫生及肝病專(zhuān)科醫生的首選。
1.關(guān)注丙型肝炎病原學(xué)研究進(jìn)展
HCV屬于黃病毒科(flaviviridae),其基因組為單股正鏈RNA,易變異,目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型,按照國際通行的方法,以**數字表示HCV基因型,以小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。
HCV基因組含有1個(gè)開(kāi)放讀碼框(ORF),編碼10余種結構和非結構(NS)蛋白,NS3蛋白是一種多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依賴(lài)的RNA聚合酶,均為HCV復制所必需,是抗病毒治療的重要靶位。
2.丙型肝炎的臨床診斷
2.1 急性丙型肝炎
2.1.1 診斷:有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2~16周(平均7周),散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。
2.1.2 臨床表現:全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等,少數伴低熱,輕度肝大,部分患者可出現脾大,少數患者可出現黃疸。部分患者無(wú)明顯癥狀,表現為隱匿性感染。
2.1.3 實(shí)驗室檢查:谷丙轉氨酶(ALT)多呈輕度和中度升高,抗-HCV及HCV RNA陽(yáng)性。HCV RNA常在A(yíng)LT恢復正常前轉陰,但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續陽(yáng)性者。
2.2 慢性丙型肝炎
2.2.1 診斷:HCV感染超過(guò)6個(gè)月,或發(fā)病日期不明、無(wú)肝炎史,但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎,或根據癥狀、體征、實(shí)驗室及影像學(xué)檢查結果綜合分析,亦可診斷。診斷慢性丙型肝炎必須抗-HCV和HCV RNA同時(shí)為陽(yáng)性。
2.2.2 病變程度判定:可參考中華醫學(xué)會(huì )傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì )、肝病學(xué)分會(huì )聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防止方案》(2000年,西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎;HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過(guò)量飲酒或應用肝毒性藥物時(shí),可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表現為急性、亞急性和慢性經(jīng)過(guò)。
2.2.3 慢性丙型肝炎肝外表現:肝外臨床表現或綜合征可能是機體異常免疫反應所致,包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。
2.2.4 肝硬化與HCC:慢性HCV感染的最嚴重結果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。
2.2.5 混合感染:HCV與其他病毒的重疊、合并感染統稱(chēng)為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見(jiàn)。
2.2.6 肝臟移植后HCV感染的復發(fā):丙型肝炎常在肝移植后復發(fā),且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化,出現并發(fā)癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復發(fā)與移植時(shí)HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。
3. HCV傳播預防的關(guān)鍵在于切斷傳播途徑
暴露于HCV污染針頭的人群,需要4周內檢測HCV RNA。12周以及24周后檢測抗-HCV以及ALT。HCV感染患者不能與其他人共用可能受污染的物品,如剃須刀、剪刀、牙刷等。
醫務(wù)人員應該檢測抗-HCV。HCV RNA陽(yáng)性的醫務(wù)人員應避免有創(chuàng )的高危操作。HCV感染者的家庭成員應至少進(jìn)行1次抗-HCV檢測。性濫交者以及同性戀之間建議使用安全套。應對吸毒患者進(jìn)行HCV傳播途徑的宣傳和教育。他們應常規檢測抗-HCV,并為他們提供消毒的針頭。
HCV感染的孕婦分娩時(shí)不推薦剖宮產(chǎn)來(lái)預防HCV的垂直傳播。HCV感染母親的孩子應在出生后1個(gè)月檢測HCV RNA,而母體的抗-HCV抗體可能存在嬰兒體內并維持至出生后6個(gè)月左右。慢性丙型肝炎的母親,只要抗-HIV陰性并且沒(méi)有靜脈吸毒,即可以母乳喂養。慢性丙型肝炎患者應進(jìn)行甲、乙型肝炎疫苗的預防注射。
4.明確丙型肝炎治療目標及療效預測因素
丙型肝炎抗病毒治療的目的是清除或持續抑制體內的HCV,以改善或減輕肝損害,阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活質(zhì)量。治療的終點(diǎn)是持續病毒學(xué)應答(SVR)。99%以上的患者獲得SVR幾乎等同于治愈。
治療過(guò)程中應關(guān)注治療的第4周、12周、24周HCV RNA的水平,此關(guān)鍵點(diǎn)的HCV RNA可以預測SVR獲得的可能性。預測SVR最重要的基線(xiàn)因素包括:HCV基因型;位于19號染色體的IL28B的基因多態(tài)性,尤其是基因1型患者;肝纖維化分期。除此以外,治療前HCV RNA數值、是否有其他病因、肝臟損害的程度等也應在治療前進(jìn)行評估。
5.丙型肝炎抗病毒治療的適應癥
HCV感染的代償期肝病的初治患者應考慮治療;進(jìn)展性肝纖維化患者應立即治療;中度肝纖維化的患者也應盡快治療;肝損害不太嚴重的患者,治療的指征應個(gè)體化確定;特殊情況的丙肝患者的治療應根據患者具體情況進(jìn)行。
6.慢性丙型肝炎的一線(xiàn)治療
PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林是公認的標準治療方案。PEG IFN-α2a(每周180斗g)和PEG IFN-α2b(每周1.5ug/kg)均可與利巴韋林聯(lián)合應用。基因1、4、5、6型患者的利巴韋林劑量為15mg/(kg??d),基因2型和3型的患者利巴韋林劑量為800mg/d。基因2型和3型的患者如果基線(xiàn)特征不利于應答的獲得,則利巴韋林使用的劑量應為15mg/(kg??d)。目前的中國國情,如果不能使用PEG IFN-α,可進(jìn)行常規IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。
7.丙型肝炎抗病毒治療的監測
PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療的患者在治療的第4周、12周評估療效以及不良反應,之后每12周評估1次,直到治療結束,在治療結束后的第24周評估SVR。檢測下限為10~20IU/ml的實(shí)時(shí)定量PCR試劑是評估療效的最好工具,基線(xiàn)HCV RNA的低水平或者高水平的確定,對于治療策略的制定非常有用。
治療過(guò)程中,應在第4周、12周、24周檢測HCV RNA,有助于確定療程。應評估治療結束時(shí)的病毒應答以及治療結束后24周時(shí)的SVR。安全性的監測:應在治療的第2周、4周,及以后每4-8周評估治療的不良反應。
8.關(guān)注抗病毒治療時(shí)藥物的不良反應
當中性粒細胞的絕對值<0.75,或血小板計數<50 x10^9/L時(shí),PEG IFN-α應該減量。當中性粒細胞的絕對值<0.50,或血小板計數<25×10^9/L時(shí),或出現嚴重的無(wú)法處理的抑郁癥狀時(shí),PEG IFN-α應該停用。如果中性粒細胞或血小板數上升,能再次治療,但是應先使用減量的劑量。如果血紅蛋白<100g/L,利巴韋林的劑量應減量,每次向下減200mg;如果血紅蛋白<85g/L,應停用利巴韋林。當出現嚴重的肝臟炎癥或嚴重的敗血癥時(shí),應停止治療。
9.丙型肝炎應答指導下治療
關(guān)注開(kāi)始抗病毒治療后第4周、12周、24周的病毒應答情況可以決定治療的療程。SVR獲得的幾率與HCV RNA陰轉的時(shí)間是相關(guān)的。任何基因型的患者,如果治療12周后下降的HCV RNA<10 IU/ml,或者24周仍可檢測到HCV RNA(≥50IU/ml),則應該停止治療。獲得快速病毒學(xué)應答(RVR)并且基線(xiàn)為低病毒載量(<400 000~80 000IU/ml)的患者,可以考慮將治療的療程縮短為24周(基因1型或4型),12~16周(基因2型或3型)。
如果存在應答的陰性預測因素(如進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化、代謝綜合征、胰島素抵抗、肝脂肪變性等),則短療程與長(cháng)療程等效的證據不足。無(wú)論患者的基因型和基線(xiàn)病毒載量如何,如果患者僅有早期病毒學(xué)應答(EVR),即患者治療后第4周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性,第12周時(shí)HCV RNA陰性,則應治療48周。基因1型患者如果僅獲得延遲病毒學(xué)應答(DVR),治療24周時(shí)檢測不到HCV RNA,則應該治療至72周。這可能也適用于其他基因型患者。
10.提高療效的措施
PEG IFN-α和利巴韋林的足量、足療程的應用是為了獲得最高的SVR率;體質(zhì)量會(huì )影響患者對PEG IFN-α和利巴韋林的應答。超重患者治療前減輕體質(zhì)量可能會(huì )增加獲得SVR的可能性。治療失敗與胰島素抵抗有關(guān),但是在胰島素抵抗患者中使
用胰島素增敏劑,并未被證實(shí)能增加SVR率。應告知患者,在治療期間需要戒酒。為避免利巴韋林的減量和停用,當血紅蛋白<100g/L時(shí),可以使用重組促紅細胞生成素。無(wú)證據顯示,PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療引起的中性粒細胞減少癥,會(huì )使常見(jiàn)感染的發(fā)生頻率增加,粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的使用并沒(méi)有減少常見(jiàn)感染的發(fā)生和(或)提高SVR率。
有抑郁癥病史或癥狀的患者,治療前應請精神科醫生進(jìn)行評估。治療過(guò)程中發(fā)生的抑郁癥應給予抗抑郁治療,對部分患者給予預防性的抗抑郁治療,能減少治療過(guò)程中抑郁的發(fā)生率,而對SVR沒(méi)有影響。
11.獲得SVR患者的隨訪(fǎng)
獲得SVR的無(wú)肝硬化患者,在治療結束后的48周以及96周檢測ALT和HCV RNA,如果ALT正常且HCV RNA陰性,則之后可以不用進(jìn)行嚴格的丙型肝炎隨訪(fǎng)。獲得SVR的肝硬化患者,除以上檢測外,還應每1-2年監測食管靜脈曲張的情況,每6個(gè)月通過(guò)超聲及甲胎蛋白監測HCC的情況。
12.未獲得SVR患者的再次治療
基因1型患者,經(jīng)PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的藥物再次治療。之前經(jīng)PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療后未能獲得SVR,又迫切需要治療的患者,或初次治療時(shí),由于劑量調整,患者依從性差,使得PEG IFN-α和利巴韋林劑量不足的患者,可再次給予PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。經(jīng)PEG IFN-單獨或聯(lián)合利巴韋林治療的非基因1型患者,如果未能獲得SVR,可再次給予PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。不推薦低劑量的PEG IFN-α維持治療。
13.嚴重肝病患者的治療
代償期肝硬化患者如無(wú)禁忌證應該給予治療,以預防發(fā)生近期以及遠期并發(fā)癥。同時(shí)密切監測并及時(shí)處理不良反應,尤其是和門(mén)靜脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)相關(guān)的不良反應。生長(cháng)因子對于這些患者有明顯的療效。肝硬化患者無(wú)論是否獲得SVR,均應常規監測HCC的發(fā)生。
有肝移植指征的患者,在等待肝移植的過(guò)程中,如果抗病毒治療可行并且獲得了SVR,則可阻止供肝的再次感染。許多等待肝移植的患者有治療的相對適應癥,但是對于有明顯的進(jìn)展性肝病的患者,療效往往較差。
在患者登記或者等待肝移植時(shí)可開(kāi)始抗病毒治療,目的是在肝移植前獲得SVR或清除HCV RNA。
肝功能Child-Pugh A的患者,肝移植的適應癥為HCC時(shí),應進(jìn)行抗病毒治療。肝功能Child-Pugh B的肝硬化患者,應在有經(jīng)驗的醫療中心進(jìn)行抗病毒治療,優(yōu)先治療那些具有良好預測因素的患者。如果存在腹水,應給予諾氟沙星進(jìn)行預防性治療。肝功能Child-Pugh C的肝硬化患者,有發(fā)生危及生命并發(fā)癥的風(fēng)險,不應使用目前的藥物抗病毒治療。
代償期肝硬化患者的抗病毒治療可從低劑量的PEG IFN-α和利巴韋林開(kāi)始治療,之后逐漸加量,也可初始即足量治療。但對于后者,超過(guò)50%的患者需要藥物的減量,甚至終止治療。
肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)的患者,一旦慢性肝炎診斷成立,有肝組織學(xué)證據,應開(kāi)始治療。肝移植后1年發(fā)生明顯肝纖維化或門(mén)靜脈高壓,預示疾病進(jìn)展迅速及移植物失功能的患者,需要立即給予抗病毒治療。
目前尚無(wú)證據顯示,未獲得SVR的患者,采用低劑量的PEG IFN-a維持治療能使其受益。移植物排斥反應很少見(jiàn),但會(huì )發(fā)生于干擾素治療期間。抗病毒治療期間出現肝功能損害時(shí),應進(jìn)行活體肝組織檢查,以指導治療。
以上是近期發(fā)表的4個(gè)臨床丙型肝炎診治指南對基層臨床醫生具有指導意義的相關(guān)內容的綜合,由于篇幅所限,未詳細解釋部分可參考原文。丙型肝炎的抗病毒治療由既往的常規干擾素、常規干擾素聯(lián)合利巴韋林,到目前的聚乙二醇干擾素-α(PEG IFN-α)聯(lián)合利巴韋林為慢性丙型肝炎的標準治療方案,仍然有部分患者未能獲得SVR或因不良反應而停止治療。
隨著(zhù)2011年5月兩種直接抗HCV藥物(DAAs)telaprevir和boceprevir 2個(gè)蛋白酶抑制劑在美國和歐洲陸續批準上市,DAAs的迅速發(fā)展將使在PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林的基礎上加用DAAs(三聯(lián)治療)成為新的標準治療方案。這一最新的進(jìn)展將給丙型肝炎患者未來(lái)的抗病毒治療帶來(lái)新的希望,尤其是既往的難治性丙型肝炎的患者。(首都醫科大學(xué)附屬北京地壇醫院肝病中心 謝雯,成軍)
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