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    內皮祖細胞（endothelial progenitor cells,EPCs）是一種起源于骨髓的原始細胞，類(lèi)似于胚胎期的成血管細胞（angioblast）。在生理或病理因素作用下，骨髓中的內皮祖細胞（EPCs）進(jìn)入外周血循環(huán)，并且在一定條件下可定向分化為成熟的內皮細胞。新近，有研究證實(shí)循環(huán)內皮祖細胞的數量和功能與心血管危險因素及動(dòng)脈粥樣硬化（artherosclerosis,AS）高度相關(guān)，并且可以作為危險分層的標志。高血壓病是重要的心血管疾病的危險因素，可導致動(dòng)脈粥樣硬化。作者就高血壓病與內皮祖細胞（EPCs）關(guān)系作一綜述。

    1 內皮祖細胞（EPCs）與血管內皮

    血管內皮細胞（vascular endothelial cell,VEC）是一層連續覆蓋整個(gè)血管腔表面的扁平細胞，內襯于血管內壁上，為血流提供光滑的表面，維持血液的正常流動(dòng)。VEC起屏障作用，還具有重要的內分泌功能，參與血管損傷后的修復和免疫反應，是體內最大的內分泌和旁分泌器官。血管內皮的完整對維持血管內皮的正常功能具有重要作用。大量研究證實(shí)，血管內皮功能障礙與多種心血管疾病密切相關(guān)。

    內皮祖細胞（EPCs）可以表達早期造血干細胞的標志CD34、CD133和血管內皮生長(cháng)因子受體-2（VEGFR-2，即KDR）3種細胞表面標志物。內皮祖細胞（EPCs）分化的細胞可以顯示經(jīng)典的內皮細胞的形態(tài)和特征，例如表達血管性血友病因子和血管內皮鈣黏蛋白、能夠攝取乙酰化低密度脂蛋白。內皮祖細胞（EPCs）由CD34+/KDR+細胞分化為CD34low/KDR+/CD14+細胞，直至成為具有更多成熟內皮表型的細胞。動(dòng)物模型和人體試驗都表明內皮祖細胞（EPCs）可以促進(jìn)新生血管的形成和已損傷內皮的再內皮化，在內皮的維持與修復中發(fā)揮重要作用。

    粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細胞因子（SCF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和血管生長(cháng)素-1（Ang-1）等細胞因子的釋放可促進(jìn)內皮祖細胞（EPCs）動(dòng)員入循環(huán)血。VEGF是最有效的促進(jìn)內皮祖細胞（EPCs）動(dòng)員的細胞因子之一。小鼠經(jīng)腹腔注射可溶性VEGF10μg，每天1次，連續1周，與對照組相比，外周血液中內皮祖細胞（EPCs）在治療第1天增加了254%，在治療第4天達峰值，EPC增加了375%，到治療第14天仍增加了214%。在人體中，血管損傷和心肌梗死所致的組織缺血引起循環(huán)中VEGF增高，同樣與外周血內皮祖細胞（EPCs）數量增加有關(guān)。VEGF等動(dòng)員因子誘導的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）活化促進(jìn)膜結合Kit配體向可溶性配體轉化，隨后干細胞和祖細胞移動(dòng)到骨髓微環(huán)境的血管區，進(jìn)而細胞由靜止到增殖、分化進(jìn)而釋放入外周血。

    多種心血管危險因素能導致血管內皮受損，可以出現VEC的凋亡與脫落。隨之發(fā)生巨噬細胞黏附和侵入、平滑肌細胞的遷移和增殖，最終引起靶血管的狹窄。內皮功能障礙本質(zhì)是內皮損傷和修復之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞。已損傷內皮細胞的再內皮化可有效減少平滑肌細胞的增殖和新內膜形成內皮。損傷后的修復過(guò)程除了原先存在的鄰近成熟內皮細胞的出芽或遷移外，受損的內皮層可由循環(huán)內皮祖細胞（EPCs）再生，內皮祖細胞（EPCs）促進(jìn)再內皮化，延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成。Zhao等發(fā)現頸動(dòng)脈損傷鼠經(jīng)EPC移植1周后，再內皮化程度高于對照組，3周后新內膜的生成少于對照組。動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究均證實(shí)，新生血管中25%的內皮細胞是由內皮祖細胞（EPCs）分化而來(lái)的，血管修復部分依賴(lài)于循環(huán)血中的內皮祖細胞在損傷部位的黏附、聚集、增殖、分化形成新的血管內皮。

    2 內皮祖細胞（EPCs）與高血壓病

    高血壓病是重要的心血管病危險因素，可造成心、腦、腎及周?chē)軆绕p害，導致動(dòng)脈粥樣硬化。已有研究表明高血壓與內皮功能障礙關(guān)系密切，高血壓可導致內皮損傷，引起內皮功能障礙、血管壁重塑，這種血管重塑過(guò)程使得外周阻力升高，對VEC的損傷也進(jìn)一步加重，構成惡性循環(huán)。現有研究已發(fā)現具有心血管病的危險因素，如高膽固醇血癥、吸煙、1型和2型糖尿病的患者存在內皮祖細胞（EPCs）數量減少和功能障礙。根據受試者的Framingham風(fēng)險評分，內皮祖細胞（EPCs）的數目和心血管病的危險因素成負相關(guān)，循環(huán)內皮祖細胞（EPCs）減少的水平可以預測未來(lái)心血管事件的發(fā)生。內皮祖細胞（EPCs）可維持內皮的完整和抑制內皮的激活，這種生物學(xué)作用可能在高血壓引起的靶器官損害和并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，甚至有可能涉及高血壓本身的發(fā)病過(guò)程。

    2.1 內皮祖細胞（EPCs）與微血管

    阻力小動(dòng)脈直徑的減小、微小動(dòng)脈及毛細血管密度的減小可導致外周阻力增高，與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高血壓患者的微血管減少與舒張壓的升高密切相關(guān)，可能繼發(fā)于外周阻力的增加。自發(fā)性高血壓大鼠微血管的減少可以出現在高血壓狀態(tài)以前。同樣，在有高血壓病家族史或臨界高血壓的人中也可以發(fā)現微血管的減少。有研究顯示已受損的血管內皮再生減少引起的血管生長(cháng)受損導致了微血管的減少。盡管微血管的減少作為高血壓發(fā)病的起始因素還有爭議，但是它與實(shí)驗或臨床性高血壓有關(guān)，外周阻力增加將使高血壓和高血壓引起的靶器官損害加重是可以明確的。而內皮祖細胞（EPCs）可以通過(guò)歸巢、融合形成新的毛細血管，提高毛細血管密度，促進(jìn)血流恢復。利用體外擴增的人內皮祖細胞（EPCs）可明顯促進(jìn)缺血裸鼠毛細血管密度的增加，在鼠后肢缺血模型上進(jìn)行自體骨髓細胞移植，也能促進(jìn)側支血管形成。分離后的人外周血內皮祖細胞，體外擴增4周后注射進(jìn)心肌梗死模型鼠，結果顯示心肌梗死面積減少，心肌毛細血管密度明顯增加。

    2.2 內皮祖細胞（EPCs）與動(dòng)脈彈性

    動(dòng)脈彈性下降是老年性高血壓的發(fā)病機制之一。研究顯示增齡導致內皮祖細胞（EPCs）數目進(jìn)行性減少和動(dòng)脈彈性下降，并且內皮祖細胞（EPCs）數量的變化與動(dòng)脈彈性的改變呈正相關(guān)。內皮祖細胞（EPCs）參與內皮修復和內皮功能的調節，動(dòng)脈彈性受內源性一氧化氮生成的影響。這一結果提示循環(huán)內皮祖細胞（EPCs）減少導致內皮細胞修復能力下降和功能受損，可能是增齡導致動(dòng)脈彈性減低的原因之一。

    2.3 內皮祖細胞（EPCs）與一氧化氮利用障礙

    內皮源性血管舒張因子一氧化氮利用障礙與高血壓密切相關(guān)。鼠內皮一氧化氮合酶的缺乏可以導致基質(zhì)金屬蛋白酶上調受阻及內皮祖細胞（EPCs）動(dòng)員入外周血減少。這提示內皮祖細胞（EPCs）的募集可因一氧化氮合成的減少而減少。相反，能夠改善內皮功能和一氧化氮利用的因素，如他汀類(lèi)藥物、促紅細胞生成素和雌激素可以促進(jìn)內皮祖細胞（EPCs）的動(dòng)員。Masaaki等研究發(fā)現經(jīng)缺血預適應后鼠的內皮祖細胞（EPCs）能迅速募集到缺血心肌，并且內皮祖細胞（EPCs）能提供大量的一氧化氮合酶，這是缺血預適應的保護機制之一。

    2.4 內皮祖細胞（EPCs）與高血壓并發(fā)癥、預后

    高血壓引起的血流動(dòng)力學(xué)變化可使動(dòng)脈內皮細胞間的連續性中斷，內皮細胞回縮，從而暴露內膜下組織，啟動(dòng)凝血及纖溶機制，機體處于高凝狀態(tài)，與高血壓的并發(fā)癥（血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化等）及預后關(guān)系密切。內皮祖細胞（EPCs）可以修復已損傷內皮，促進(jìn)再內皮化。內皮祖細胞（EPCs）數目的增加與再內皮化的加速有關(guān)，并且可以抑制內膜增生和動(dòng)脈損傷。循環(huán)內皮祖細胞減少的水平可獨立地預測動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)程，并且在影響冠心病臨床進(jìn)程的內源性血管修復中發(fā)揮重要作用。與心血管疾病相似，內皮祖細胞（EPCs）數量減少在腦血管疾病的病理生理中也有重要作用。可以推測，內皮祖細胞（EPCs）與高血壓的并發(fā)癥及預后有密切的關(guān)系。

    2.5 內皮祖細胞（EPCs）功能障礙與高血壓

    Hill等發(fā)現，健康志愿者動(dòng)脈血壓與EPC的數量及增殖能力呈負相關(guān)。還有研究發(fā)現，高血壓可獨立地預測內皮祖細胞（EPCs）的遷移功能障礙。Imanishi等發(fā)現無(wú)論是自發(fā)性高血壓大鼠和鹽敏感性高血壓大鼠還是高血壓病人，高血壓加速內皮祖細胞（EPCs）的衰老，這可能和端粒酶這一能延緩細胞衰老的重要酶失活有關(guān)。內皮祖細胞（EPCs）加速衰老可能影響已受損血管修復的過(guò)程。Werne等進(jìn)行了有507例冠心病患者參加的CD34+/KDR+細胞數量對心血管事件預測價(jià)值的研究，在伴有高血壓的432例冠心病患者的亞組分析中發(fā)現高血壓與CD34+/KDR+細胞數量之間呈負相關(guān)。Fadini等發(fā)現CD34+細胞的水平與收縮壓有關(guān)，與舒張壓無(wú)關(guān)。盡管目前的研究不足以形成定論，但這些結果提示，高血壓患者存在的內皮祖細胞（EPCs）功能障礙可能加重靶器官的損害。

    盡管關(guān)于高血壓中存在的內皮祖細胞（EPCs）功能障礙的分子機制尚未完全研究透徹，但在高血壓大鼠模型及高血壓患者中觀(guān)察到的氧化應激增強可能影響了內皮祖細胞（EPCs）的存活和功能。Imanishi等研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ通過(guò)誘導氧化應激加速內皮祖細胞（EPCs）的老化。培養的內皮祖細胞（EPCs）對血管緊張素Ⅱ的反應為NADPH氧化酶的成分gp91 phox增加。NADPH氧化酶的增多增加了細胞內的氧化應激并且導致內皮祖細胞（EPCs）的衰老顯著(zhù)加速，這可能與端粒酶的失活有關(guān)。與對照組相比，血管緊張素Ⅱ明顯增加內皮祖細胞（EPCs）老化的速度，并且導致內皮祖細胞（EPCs）增殖受損。血管緊張素Ⅱ介導的內皮祖細胞（EPCs）老化可以明顯地被纈沙坦或超氧化物歧化酶所抑制。Marumo等研究發(fā)現，在體外醛固酮可減少內皮祖細胞（EPCs）的生成，這種作用呈濃度依賴(lài)性，并且可以被醛固酮拮抗劑螺內酯所減輕。醛固酮減少VEGFR-2 mRNA的水平，相應的VEGFR-2介導的AKt磷酸化也將減少。Marumo認為醛固酮導致內皮祖細胞（EPCs）生成減少的機制可能是抑制VEGFR-2及隨后AKt信號系統的表達。血管緊張素Ⅱ及醛固酮在高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，它們對內皮祖細胞（EPCs）的影響可能是其作用機制之一。

    2.6 內皮祖細胞（EPCs）與血糖代謝

    相當多的高血壓患者同時(shí)存在伴隨超重導致的糖代謝紊亂。2型及1型糖尿病都可以導致內皮祖細胞（EPCs）數量明顯減少。糖尿病患者外周血的內皮祖細胞（EPCs）經(jīng)培養后顯示出黏附、增殖、融合、釋放促血管生成因子的旁分泌等功能受損，這可能是糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制之一，而增加一氧化氮則可以改善內皮祖細胞（EPCs）的遷移及變形能力。在這些研究中，內皮祖細胞（EPCs）的分化和功能與糖化血紅蛋白呈負相關(guān)，顯示與血糖紊亂的程度有關(guān)。還有研究證實(shí)，高血糖可使新生兒內皮祖細胞（EPCs）凋亡與老化增加，增殖減少。

    3 抗高血壓藥物與內皮祖細胞（EPCs）功能障礙

    3.1 內皮祖細胞（EPCs）與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

    綜上所述，抑制血管緊張素Ⅱ的活性將對內皮祖細胞（EPCs）的數量和功能產(chǎn)生有利的影響。另外，ACEI還可改善內皮祖細胞（EPCs）的黏附、增殖、遷移和融合等功能。新近研究報道ARB奧美沙坦能夠增加2型糖尿病患者循環(huán)CD34+定向造血干細胞和內皮祖細胞（EPCs）的數量。替米沙坦能夠促進(jìn)高血壓患者內皮祖細胞（EPCs）的動(dòng)員，引起循環(huán)內皮祖細胞（EPCs）數量增多。ARB和ACEI都被證實(shí)可以改善內皮功能和微血管數量的減少。可以推測，改善內皮祖細胞（EPCs）的功能可能是產(chǎn)生以上益處的機制之一。

    3.2 內皮祖細胞（EPCs）與鈣拮抗劑

    Ralf 等研究發(fā)現，鈣拮抗劑尼索地平治療6周能夠引起高血壓患者內皮祖細胞（EPCs）的動(dòng)員，引起循環(huán)內皮祖細胞（EPCs）數目增多。該研究提示抗高血壓藥物引起的內皮祖細胞（EPCs）動(dòng)員可能是抗高血壓藥物獨立于降壓效應以外減少血管損傷的修復機制。

    4 結語(yǔ)

    總之，內皮祖細胞（EPCs）功能障礙可能導致內皮修復和血管再生受損，加速高血壓患者靶器官損傷之前的微血管異常和動(dòng)脈硬化。可以推測內皮祖細胞（EPCs）數量增加和功能改善不但可以阻止高血壓早期的微血管異常，還可延緩動(dòng)脈彈性下降及靶器官損傷。前述的幾類(lèi)抗高血壓藥物對內皮祖細胞（EPCs）數量和功能的改善作用將有助于進(jìn)一步解釋它們的靶器官保護作用機制。

    關(guān)于內皮祖細胞（EPCs）在高血壓的病理過(guò)程中作用的研究才剛開(kāi)始，高血壓病與內皮祖細胞（EPCs）關(guān)系的研究還需要進(jìn)一步深入，隨著(zhù)兩者之間的關(guān)系逐漸明朗，將可能為高血壓的防止提供一條新的途徑。