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    乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機選擇研究背景

    應用包含曲妥珠單抗的新輔助化療方案治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者，能夠使30–65%的患者達到病理完全緩解。我們研究了蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)新輔助化療方案中曲妥珠單抗應用時(shí)機的選擇。研究結果近期發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上，

    乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機選擇要點(diǎn)：

    Z1041研究旨在探索HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的HER2靶向聯(lián)合新輔助化療的最佳劑量和治療時(shí)機。在這項III期臨床試驗中，患者的病理完全緩解率在聯(lián)合組（紫杉醇和曲妥單抗治療方案后給予FEC聯(lián)合曲妥單抗）并沒(méi)有比序貫組（應用FEC方案再應用紫杉醇和曲妥單抗）有所提高，并且會(huì )增加心臟射血分數下降這一并發(fā)癥的發(fā)生率。

    試驗結果表明，即使是在新輔助化療中，也應避免HER2靶向治療藥物和蒽環(huán)類(lèi)藥物的聯(lián)用。

   乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機選擇 研究具體內容：

    患者和方法

    我們在美國和波多黎各的36個(gè)臨床中心進(jìn)行了隨機試驗。我們將可手術(shù)切除的HER2陽(yáng)性的乳腺浸潤性癌患者按年齡、腫瘤大小和激素受體類(lèi)型分層，然后按1:1的比例隨機分配到兩組中。患者和研究者（除了心臟安全監察小組成員外）都不清楚治療分組的情況。

    患者們被隨機分配到序貫治療組和聯(lián)合治療組中，序貫治療組應用氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星75mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2 （FEC-75），d1,21天一周期，連續治療4個(gè)周期，然后應用紫杉醇80mg/m2、曲妥珠單抗2mg/kg（首劑4 mg/kg負荷劑量）周療治療，連續治療12周；聯(lián)合治療組應用紫杉醇和曲妥單抗周療，連續治療12周，然后應用FEC-75治療（21天一周期，連續治療4個(gè)周期），最后應用曲妥珠單抗周療，劑量與前一組相同。在完成新輔助化療后的六周內進(jìn)行手術(shù)，同時(shí)對腋窩淋巴結情況進(jìn)行評估。主要觀(guān)察終點(diǎn)是治療人群中病理完全緩解患者的百分比。

    治療結果

    從2007年9月15日至2011年12月15日，有282位患者被納入研究（140位被分配到序貫治療組，142位患者被分配到聯(lián)合治療組）。序貫治療組中有2位患者在治療前退出試驗研究。

    序貫治療組的138位患者中有78位（56.5% 95% CI 47.8-64.9）達到病理完全緩解，聯(lián)合治療組的142位患者中有77位（54.2% 95% CI 45.7-62.6）達到病理完全緩解（相差2.3%,95% CI 9.3-13.9）。

    沒(méi)有治療相關(guān)性死亡的情況出現。最常見(jiàn)的嚴重不良反應是中性粒細胞減少癥（序貫治療組中的發(fā)生率為35/138[25.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為45/142[31.7%]）和乏力（序貫治療組中的發(fā)生率為6/138[4.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為12/142[8.5%]）。

    截止到12周，序貫治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為1/130（0.8%），聯(lián)合治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為4/137（2.9%）。截止到24周，序貫治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為9/126（7.1%），聯(lián)合治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為6/130（4.6%）。

    乳腺癌靶向新輔助治療時(shí)機選擇研究結論

    曲妥珠單抗和蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合治療并無(wú)更多療效，不推薦使用。

    專(zhuān)家點(diǎn)評：

    研究結果公布之后，來(lái)自美國田納西州West Clinic 醫學(xué)主任的Lee S. Schwartzberg教授針對該項研究發(fā)表了自己的看法。

    最近，隨著(zhù)帕妥珠單抗與曲妥珠單抗、化療聯(lián)用方案審批的通過(guò)，HER2-陽(yáng)性乳腺癌患者的最佳新輔助化療方案的制定進(jìn)程進(jìn)行的更加迅速。

    曲妥珠單抗和蒽環(huán)類(lèi)藥物的聯(lián)合應用問(wèn)題一直存在爭議，已知原始MD Anderson試驗中同時(shí)應用HER2抗體和紫杉類(lèi)與蒽環(huán)類(lèi)，明顯提高了病理完全緩解率。這也就引起了由Buzdar領(lǐng)導的本項試驗的開(kāi)展：將患者隨機分配到兩組，一組先接受紫杉醇與曲妥珠單抗周療治療，然后應用FEC 75和曲妥單抗聯(lián)合治療；另一組接受FEC75治療后序貫紫杉醇與曲妥珠單抗治療。評估兩組中患者的療效和心臟安全性。

    HER2靶向聯(lián)合FEC治療并不能提高患者的病理完全緩解率，兩組中病理完全緩解率均為50%多。起初，聯(lián)合治療組的心功能障礙的發(fā)生率稍高一點(diǎn)。

    該試驗引發(fā)的幾個(gè)問(wèn)題：

    首先，似乎延長(cháng)抗HER2治療時(shí)間對實(shí)現病理完全緩解并無(wú)必要，至少在經(jīng)過(guò)蒽環(huán)類(lèi)為基礎的方案治療后是這樣的。這與帕妥珠單抗和曲妥單抗聯(lián)用有關(guān)。

    第二，如果病理完全緩解是一個(gè)有效的評價(jià)指標，那么單純延長(cháng)HER2抗體治療的時(shí)間（比如應用靶向治療1年）真的可以提高這些患者的遠期療效嗎？還是只會(huì )增加心臟毒性作用？

    第三，不應用蒽環(huán)類(lèi)藥物是否能取得相同的療效而使得心臟毒性更小呢？

    為根治HER2陽(yáng)性的乳腺癌而進(jìn)行的下一期臨床試驗中還有很多其他值得我們去探索的問(wèn)題。