幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    即便采用現代醫學(xué)良好的干預手段，急性肝衰竭（ALF）死亡率仍居高不下。原位肝移植（OLT）是急性肝衰竭最佳救治手段，但受限于供體器官短缺、禁忌證或不可逆性神經(jīng)系統合并癥。因此亟需尋找救治急性肝衰竭的替代方法。
 

    管理合并癥、緩解炎癥、提供肝臟支持功能及誘導肝臟修復、再生是這類(lèi)方法的主要目的。基于以下原因，細胞治療能否帶來(lái)上述受益值得關(guān)注。單個(gè)供體來(lái)源的細胞可用于多個(gè)受體，凍存及儲備的細胞可迅速用于治療，可多次移植，移植的細胞可提供肝臟支持成為過(guò)渡到原位肝移植的“橋梁”；移植的細胞引致肝臟再播種（reseeding）可促進(jìn)組織修復、分泌相應細胞因子，有助于肝臟再生甚至無(wú)需原位肝移植；技術(shù)上相對簡(jiǎn)單且“可逆”，因為無(wú)需移除原有肝臟。異體肝細胞通常7-10d后被排異，因為急性肝衰竭細胞治療時(shí)間短，可能無(wú)需使用免疫抑制劑。

    最近關(guān)于多種細胞具有肝臟再生潛能、肝臟再增殖機制及組織工程的認識，使得細胞治療急性肝衰竭成為可能。可用于移植的新型細胞，包括可供篩選干細胞的出現將擴展可移植細胞的**。

    急性肝衰竭細胞治療的主要問(wèn)題是：是否必須讓移植細胞在原有肝臟出現再播種（reseeding），因為這非常困難；在肝外建立移植細胞團的方法則相對簡(jiǎn)單，但是否足夠？本文將重點(diǎn)討論急性肝衰竭時(shí)肝內與肝外細胞移植的異同，以及動(dòng)物實(shí)驗研究的結果。

    一、細胞治療用于急性肝衰竭

    初步的臨床經(jīng)驗截止至2006年全球共開(kāi)展37例兒童和成人肝細胞移植（表１）。之后未見(jiàn)肝細胞移植治療更多急性肝衰竭患者的報道。迄今為止，均為無(wú)對照的研究。絕大多數病例接受的是反復異體成人肝細胞移植。細胞移植的途徑各異：經(jīng)門(mén)靜脈、脾臟或腹腔。對于組間比較而言研究的樣本量太小。肝細胞移植后，19%（7/37）無(wú)需原位肝移植而痊愈，8例（22%）則在原位肝移植治療后恢復。因而，肝細胞移植的“成功率”為41%（15/37）。
 

    然而，仍未回答關(guān)鍵問(wèn)題：移植的肝細胞是否植入、增殖、進(jìn)一步出現肝臟再生？如果有，如何實(shí)現？移植的肝細胞在肝臟、脾臟或腹腔的歸宿如何？認識急性肝衰竭細胞治療后的愈合機制是治療手段進(jìn)步的必要條件。例如，雖然腹腔細胞移植方法相對簡(jiǎn)單，若肝臟的細胞再播種是個(gè)必需過(guò)程，則需要重新認識干預措施的本質(zhì)。

    二、急性肝衰竭動(dòng)物研究的證據整合

    移植細胞在肝內再播種受諸多限制。通過(guò)門(mén)靜脈或脾臟移植肝細胞后，肝內僅有1%-5的肝細胞被取代。移植的肝細胞雖然只是暫時(shí)堵塞門(mén)靜脈和肝血竇，也會(huì )引起明顯的肝臟損傷和炎癥反應。急性肝損傷時(shí)，移植的肝細胞需數天才能完成植入，小范圍增殖則要數周。

    與肝臟比較，腹膜腔空間充裕足以容納更多移植細胞。有載體支架時(shí)，移植的肝細胞可在腹膜腔內種植。移植的肝細胞停留在腹膜腔內不再向別處如肝臟遷移。肝細胞移植到急性肝衰竭動(dòng)物腹膜腔后，肝臟損傷減退、肝臟再生、實(shí)驗動(dòng)物迅速恢復。

    除外肝臟支持作用，植入的細胞還產(chǎn)生旁分泌因子如VEGF、FGFs、G-CSF等，有保護肝臟和促進(jìn)肝臟再生的作用。肝臟恢復取決于原居細胞增殖，移植的細胞在肝內并不增殖。腹膜腔內使用可吸收的細胞載體支架，實(shí)驗動(dòng)物無(wú)長(cháng)期并發(fā)癥，不干擾之后可能的外科手術(shù)。旁分泌因子在急性肝衰竭救治中的地位得到了其他類(lèi)型細胞實(shí)驗數據的支持：小鼠移植內皮祖細胞后，分泌的心肌營(yíng)養素-１是一種肝臟保護性細胞因子。這相當有意義，因為內皮細胞在肝臟再生中的作用日益重要。

    最近，通過(guò)門(mén)靜脈輸注入骨髓間充質(zhì)細胞可以救治豬急性肝衰竭，可能伴有肝細胞的分化轉移，當然需要更多試驗來(lái)證實(shí)這一可能性。有趣的是，將成體、胎兒和胚胎干細胞來(lái)源的肝細胞作比較，成體肝細胞對小鼠的急性肝衰竭救治作用最明顯。

    三、未來(lái)展望

    值得關(guān)注的是，心跳停搏動(dòng)物供體作為一種新型的肝細胞來(lái)源，肝臟在死亡后長(cháng)時(shí)間仍保持完好無(wú)損。盡管有分子水平的損傷，心跳停搏供體來(lái)源的肝細胞在動(dòng)物體內仍能植入和增殖。另一供源是通過(guò)高效方案實(shí)現向肝細胞分化的干細胞。去細胞-再細胞化基質(zhì)與相應細胞類(lèi)型配合使用的組織工程，將是推動(dòng)細胞治療發(fā)展的新方向（圖１）。肝細胞與其他類(lèi)型細胞（如內皮細胞）的聯(lián)合移植可能有用。
 

    （A）供體細胞主要分類(lèi)。成體細胞包括肝細胞和肝血竇內皮細胞。細胞從尸體、心臟停搏（NHB）或親屬***供體分離。挑戰性問(wèn)題包括尸體捐獻來(lái)源受限。心跳停搏供體的成功應用需要獲取器官及細胞分離程序。優(yōu)化的細胞保存方案是必需的。可供篩選的干細胞包括：人胚胎干細胞和胎兒細胞。成人干細胞供體類(lèi)型包括可誘導多能干細胞（iPS）、廢棄肝臟來(lái)源的干細胞、或者骨髓、血液、間充質(zhì)、脂肪組織等來(lái)源的干細胞。干細胞方面挑戰性的問(wèn)題包括：有效的細胞分化方案，細胞分化程度、分化細胞的體外擴增、細胞體內植入和增殖的限制及減少腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。
    （B）細胞移植可能的組織解剖位置。細胞移植入肝臟似乎是較理想的，但肝內空間狹小、肝細胞移植使肝損害惡化、少量的移植細胞無(wú)法提供肝臟支持。與之不同，肝外（如腹腔）可容納更多細胞，會(huì )提供充分的肝臟支持同時(shí)以旁分泌信號轉導加速肝臟再生。脫細胞-再細胞化基質(zhì)等提供的輔助性空間可根據需要進(jìn)行調整，以獲取適當的肝臟支持和旁分泌**。
    （C）理想的臨床轉歸。細胞治療作為“橋梁”過(guò)渡到OLT或無(wú)OLT治愈都是理想結果。這將涉及蛋白、凝血因子以及中間代謝的復原、氨固定、細胞因子風(fēng)暴減弱、肝臟再生其中有內源性干細胞的募集。也需要配合使用有益且合適的藥物、生物制劑和裝置。