抗癌全能選手——鉑類(lèi)藥物，乳腺癌中怎么用藥
2021-09-29 03:20
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來(lái)源：醫學(xué)用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學(xué)用藥參考
[導讀] 一文讀懂臨床上最常用的鉑類(lèi)藥物，在乳腺癌中如何用藥。
乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，2015年中國新發(fā)女性乳腺癌病例約30.4萬(wàn)，死亡約7萬(wàn)余例。自1978年第1代鉑類(lèi)藥物上市，鉑類(lèi)藥物成為臨床上最常用的一類(lèi)化療藥物，其對乳腺癌、直腸癌、胃癌等多種癌癥具有良好的抗腫瘤活性。本文僅對鉑類(lèi)藥物在乳腺癌的應用進(jìn)行分享。研究結果表明，鉑類(lèi)藥物進(jìn)入人體細胞后會(huì )與很多胞內物質(zhì)結合，其中大部分結合物能夠產(chǎn)生細胞毒性或者毒副作用。現在比較一致的觀(guān)點(diǎn)認為鉑類(lèi)藥物直接作用于DNA，與DNA形成加合物，限制DNA的解旋從而抑制DNA的復制。由于癌細胞比正常細胞增殖快，DNA合成迅速，并且癌細胞應對受損DNA的修復功能不完善，因此，癌細胞比正常細胞對鉑藥的細胞毒作用更敏感，從而顯示出良好的抗腫瘤作用。自第1代鉑類(lèi)藥物上市來(lái)，鉑類(lèi)藥物的新藥開(kāi)發(fā)已經(jīng)有了40多年的發(fā)展歷程。目前已有了第三代鉑類(lèi)藥物。第2代與第1代鉑類(lèi)藥物順鉑相比，具有等效、低毒的特點(diǎn)，而第3代鉑類(lèi)藥物更具有高效、低毒、不易交叉耐藥的特點(diǎn)。常用鉑類(lèi)藥物見(jiàn)下表。新輔助治療指在實(shí)施局部治療方法（如手術(shù)或放療）前所做的全身治療。新輔助治療后能夠縮小腫瘤，降低臨床分期，增加手術(shù)機會(huì )，并可評估藥物療效，指導患者后續治療的選擇。由于HER-2陽(yáng)性乳腺癌的侵襲性強，預后差。對于此類(lèi)患者應以抗HER-2靶向治療為基礎，曲妥珠單抗或雙靶向治療（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）聯(lián)合紫杉類(lèi)和鉑類(lèi)藥物化療可作為優(yōu)先推薦方案之一。常用方案為T(mén)CbH/TCH+P；TCbH：多西他賽75mg/ｍ2，靜脈滴注，第１天；卡鉑AUC＝6，靜脈滴注，第1天；21d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。曲妥珠單抗首劑8mg/kg，以后6mg/kg，靜脈滴注，每3周1次，共1年。TCH+P：TCbH+帕妥珠單抗首劑840mg，以后420mg，靜脈滴注，每３周１次，共１年。臨床上在對于HER-2陰性的局部晚期乳腺癌患者的治療中，除了推薦使用蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)的常規方案外，還可以選擇含鉑方案作為新輔助化療方案。常用給藥方案為：AT-NP：多柔比星/表柔比星+多西他賽+序貫（長(cháng)春瑞濱+順鉑）；AC-TP:多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺+序貫（多西他賽+順鉑）。正常細胞可通過(guò)同源重組修復斷裂的DNA雙鏈，而在BRCA1/2基因突變的腫瘤細胞中存在同源重組修復功能缺陷，DNA雙鏈斷裂無(wú)法有效修復。鉑類(lèi)藥物可引起DNA損傷，破壞基因組穩定性，導致細胞凋亡，因此對于具有BRCA基因突變的患者，使用鉑類(lèi)藥物有較好的療效。有研究表明，在BRCA基因突變的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌中，應用順鉑單藥進(jìn)行新輔助治療病理學(xué)完全緩解（pCR）率為61.0%。挽救化療的目的是控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長(cháng)生存時(shí)間。鉑類(lèi)常與紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、卡培他濱等藥物聯(lián)合用于治療。1、對于HER-2陽(yáng)性復發(fā)轉移性乳腺癌患者，可在選用紫杉醇為基礎藥物治療上增加鉑類(lèi)藥物，提高治療效果，且對于HER-2表達水平越高的患者，治療效果越明顯。2、對于HER-2陰性乳腺癌患者，鉑類(lèi)藥物有著(zhù)較高的治療有效率，常用于既往蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)治療失敗的患者及三陰性乳腺癌患者的聯(lián)合治療方案中。常用的含鉑化療方案見(jiàn)下表。鉑類(lèi)化療藥物常見(jiàn)的不良反應包括骨髓抑制、消化道毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等，大多數不良反應經(jīng)對癥處理后可獲得緩解。為鉑類(lèi)藥物最為常見(jiàn)的不良反應，其嚴重程度與藥物劑量直接相關(guān)，臨床表現為血小板減少、白細胞數量下降等，嚴重時(shí)紅細胞數量也會(huì )受到影響。對于高齡、感染以及體能狀況差的患者，可預防性使用粒細胞集落刺激因子，一般在化療后24~48h后使用，推薦劑量5ug·kg-1·d-1。主要表現為惡心、嘔吐、納差、腹瀉、腹痛等癥狀，其中順鉑導致的惡心、嘔吐最為常見(jiàn)。針對消化道毒性的處理，通常給予預防性止吐藥物主要包括5-羥色胺受體拮抗劑、神經(jīng)激肽受體、多巴胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等。大劑量持續使用鉑類(lèi)藥物可造成腎臟不可逆損害，其中順鉑的腎毒性最為顯著(zhù)，其次為卡鉑和奈達鉑，奧沙利鉑和洛鉑的腎毒性均不明顯。因此，腎功能不全的乳腺癌患者應避免使用順鉑，可選擇使用奧沙利鉑或洛鉑。鉑類(lèi)藥物在殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，也會(huì )引起正常神經(jīng)細胞的壞死和凋亡，從而引起外周神經(jīng)毒性、中樞神經(jīng)毒性和植物神經(jīng)毒性等；其中奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率相對較高。針對神經(jīng)毒性，可給予加巴噴丁、卡馬西平治療，維生素B1和維生素B6等藥物，從而緩解患者的神經(jīng)毒性癥狀。[1] 中國醫師協(xié)會(huì )腫瘤醫師分會(huì )乳腺癌學(xué)組. 鉑類(lèi)藥物晚期乳腺癌應用專(zhuān)家共識(2020版)[J]. 中國綜合臨床,2021,37(2):97-105.[2] 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì ),中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì ),中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). 中國晚期乳腺癌規范診療指南(2020版)[J]. 中華腫瘤雜志,2020,42(10):781-797.[3] 管曉翔,謝暉.三陰性乳腺癌含鉑方案臨床應用專(zhuān)家共識(2021版)[J].中華腫瘤防治雜志,2021,28(12):885-890.
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