普蘆卡必利：亞洲慢性便秘患者治療新選擇
慢性便秘（CC）是臨床常見(jiàn)的消化系統疾病，發(fā)病率高，尤以女性和老年人常見(jiàn)。雖然CC的藥物和非藥物治療的措施不少，但調查顯示患者對療效并不滿(mǎn)意，而其對生活質(zhì)量的影響和由此帶來(lái)的經(jīng)濟負擔更不容忽視。普蘆卡必利是近年在國外上市的一類(lèi)新型促動(dòng)力藥。近期，由北京協(xié)和醫院柯美云教授領(lǐng)銜的亞洲多中心隨機對照Ⅲ期研究發(fā)表于《神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力》（Neurogastroenterol Motil）雜志，由柯美云教授、第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院鄒多武教授等撰寫(xiě)的中國亞組分析文章也發(fā)表于《中華消化雜志》2012年第12期。普蘆卡必利為治療亞太地區CC患者提供了新的選擇。
研究背景
普蘆卡必利是一種高選擇性、高親和力的5羥色胺（5-HT）4受體激動(dòng)劑，是苯并呋喃類(lèi)甲酰胺類(lèi)化合物的衍生物，可刺激腸道產(chǎn)生高幅推進(jìn)性收縮，促進(jìn)近端結腸傳輸和胃幽門(mén)十二指腸運動(dòng)，加速胃排空，對結腸的促動(dòng)力效應尤為顯著(zhù)。
之前已經(jīng)有3項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實(shí)普蘆卡必利治療歐美CC患者有效、安全。目前該藥已在27個(gè)國家和地區上市，用于治療輕瀉劑治療不能充分緩解便秘癥狀的女性CC患者。在新加坡、澳大利亞等國家同時(shí)獲批用于男性患者。大部分國家的推薦劑量為2 mg/d。
與西方國家相似，亞太地區的女性和老年人CC發(fā)病率亦居高不下，但以前普蘆卡必利試驗的受試者均為白人，缺乏在亞太地區人群的應用研究。
研究概況
該項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心Ⅲ期臨床試驗旨在觀(guān)察普蘆卡必利（2 mg，qd）對亞太CC患者的療效和安全性，包括2周的安慰劑導入期和12周的雙盲、安慰劑對照治療期，完成研究（或停藥后）隨訪(fǎng)7天。符合慢性便秘診斷標準且病程≥6個(gè)月的慢性功能性便秘受試者進(jìn)入研究。
5個(gè)國家/地區46個(gè)中心的774例CC受試者進(jìn)入導入期，最終完成全部治療并進(jìn)入意向性治療分析的有501例，隨機分為安慰劑組（252例）和普蘆卡必利組（249例）。中國19個(gè)中心共入組313例受試者。
入選受試者中92.4%為亞裔，89.8%為女性，平均41.6歲。受試者入組前均有長(cháng)期便秘病史，平均病史達12.9年。22.8%的受試者在進(jìn)入研究前6個(gè)月無(wú)自發(fā)排便，約3/4的受試者在進(jìn)入研究前6個(gè)月內曾接受輕瀉劑或灌腸治療，但高達55.3%的受試者對繼往治療的療效不滿(mǎn)意。
受試者每日以日記形式記錄像關(guān)癥狀和治療情況，同時(shí)應用便秘患者癥狀評估問(wèn)卷（PAC-SYM）和便秘患者生活質(zhì)量評估問(wèn)卷（PAC-QOL）記錄癥狀的嚴重程度，根據受試者記錄和研究者的整體評估來(lái)評估藥物的療效。
研究結果
主要終點(diǎn) 研究的主要終點(diǎn)為12周治療期間，平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）≥3次的受試者比例。普蘆卡必利組受試者達到主要終點(diǎn)的受試者比例明顯高于安慰劑組（33.3%對10.3%），治療獲益為23%，且治療獲益與受試者年齡、性別、種族和此前治療情況無(wú)關(guān)（圖1）。
次要終點(diǎn) 最初4周，普蘆卡必利組每周SCBM≥3次的受試者比例亦明顯高于安慰劑組（34.5%對11.1%，圖1），治療獲益為23.4%。隨后的5~8周和9~12周，每周SCBM≥3次的受試者也以普蘆卡必利組為高（圖1）。
圖1 各組每周SCBM≥3次的受試者百分比
普蘆卡必利組其他次要終點(diǎn)亦顯著(zhù)改善。在12周的治療期間，普蘆卡必利組受試者每周SCBM≥1次的比例顯著(zhù)增加，服藥后首次SCBM的時(shí)間縮短，伴以受試者對療效的整體評估改善。
普蘆卡必利組受試者每周SCBM的平均次數、排便硬度、每次排便費力程度和每周應用潤腸藥/灌腸的天數以及輕瀉劑使用等均有顯著(zhù)改善。
4周和12周時(shí)，與安慰劑相比較，普蘆卡必利組受試者的PAC-SYM/QOL總評分較基線(xiàn)時(shí)均顯著(zhù)改善。PAC-SYM包含3個(gè)標尺，以評價(jià)便秘相關(guān)癥狀（腹部癥狀、大便癥狀和直腸癥狀），普蘆卡必利組受試者3個(gè)標尺的評分及總評分均顯著(zhù)改善。PAC-QOL包含4個(gè)標尺，評價(jià)便秘導致的生理不適、精神不適、煩惱與焦慮、不滿(mǎn)，與安慰劑組相比較，普蘆卡必利組受試者4個(gè)標尺的評分以及總體評分均顯著(zhù)改善。
安全性 普蘆卡必利組最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉、頭痛、惡心和腹痛，最常見(jiàn)的導致停藥的不良事件是腹瀉。但均發(fā)生于服用普蘆卡必利的第一天，并且程度為輕至中度，在一周內自行緩解。
普蘆卡必利組與安慰劑組的預先確定的不良事件發(fā)生率相當，比例均較低，第4周或12周時(shí)發(fā)生QTcB或QTcF延長(cháng)的比例無(wú)差異。研究結束時(shí)，普蘆卡必利組導致停藥的不良事件均已痊愈。研究期間無(wú)死亡病例報告。
研究解讀
該研究首次證實(shí)了普蘆卡必利（2 mg，qd）對亞太地區CC患者的有效性和安全性。入選受試者中近60%便秘病史超過(guò)10年，半數以上之前應用輕瀉劑/灌腸治療不能使便秘完全緩解，一半的受試者入組前每周自發(fā)排便少于2次。
普蘆卡必利僅需每日一次服用，起效迅速、持久，在整個(gè)治療期間療效均可維持。受試者在主要和次要終點(diǎn)方面均顯著(zhù)獲益。12周治療期間，普蘆卡必利組平均每周SCBM≥3次的受試者比例明顯高于安慰劑組，同時(shí)，普蘆卡必利在增加大便布里斯托（Bristol）評分、減輕排便費力等便秘癥狀、減少輕瀉劑/灌腸劑使用、改善便秘相關(guān)腸道癥狀及生活質(zhì)量、受試者及研究者的整體評價(jià)等方面也均有明顯優(yōu)勢。
本研究結果顯示，普蘆卡必利的治療獲益與受試者年齡、性別、種族以及之前治療無(wú)關(guān)。但鑒于研究納入的受試者中男性?xún)H占10%，因此，對男性受試者的結果應謹慎解讀，目前歐洲正在進(jìn)行一項研究將評估該藥對男性CC患者的療效。
普蘆卡必利安全、耐受良好，未發(fā)現有未能預見(jiàn)的不良事件、實(shí)驗室指標改變、體征和心電圖改變等。最常見(jiàn)的不良反應為腹瀉等腸道癥狀及頭痛，但均為輕或中度、一過(guò)性，數天內可自行緩解。尤應引起注意的是，普蘆卡必利治療并未導致QTc延長(cháng)。1例無(wú)心血管疾病史的受試者在研究期間心電圖檢查發(fā)現心肌缺血，受試者無(wú)癥狀，心血管科醫師認為，其心電圖變化為一過(guò)性、非特異的T波異常，無(wú)臨床意義，亦無(wú)需治療。該病例被評估為輕度藥物可能相關(guān)的不良事件。
這項在亞太人群之中進(jìn)行的研究與之前在西方人群中進(jìn)行的3項研究（N Engl J Med 2008，358: 2344；Aliment Pharmacol Ther 2009，29: 315；Gut 2009，58: 357）設計類(lèi)似，而亞洲患者的效果較西方的研究更好。
西方人群中這3項研究的主要結果也顯示，普蘆卡必利組與安慰劑組相比，排便正常化的比例（定義為每周SCBM≥3次）顯著(zhù)增高。12周治療期間，普蘆卡必利（2 mg）組每周SCBM≥3次的受試者比例明顯高于安慰劑組（23.6%對11.3%，圖2）。在最初的4周治療獲益即明顯，并持續至12周結束。這3項研究的次要終點(diǎn)亦顯著(zhù)改善。完成研究的受試者又進(jìn)入2項開(kāi)放標簽、長(cháng)期隨訪(fǎng)研究，結果顯示，受試者對排便和治療的滿(mǎn)意度顯著(zhù)改善，并可持續至少18個(gè)月（Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1113）。
圖2 歐美臨床研究匯總：各組每周SCBM≥3次的受試者的百分比
在這3項研究中，普蘆卡必利劑量為2 mg或4 mg。結果顯示，兩種劑量的療效和安全耐受性相當，均未發(fā)生未能預期的安全性問(wèn)題。
總之，普蘆卡必利（2 mg，qd）對亞太和西方CC患者的療效和安全性相似。種族對普蘆卡必利的療效無(wú)顯著(zhù)影響。基于1464受試者·年的應用經(jīng)驗，41%~50%的受試者在應用普蘆卡必利時(shí)無(wú)需同時(shí)使用輕瀉劑，即可滿(mǎn)意控制CC。該藥的長(cháng)期療效和長(cháng)期安全性尚待進(jìn)一步的評估。
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