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    根據 2001 JCAHO（Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations，JCAHO）最新定義，慢性疼痛是指超過(guò)傷口愈合期的、擾亂睡眠或者正常活動(dòng)的、且無(wú)法用診斷疾病或異常狀態(tài)的病理學(xué)最低標準來(lái)解釋的疼痛。在診斷癌癥之時(shí)約 1/4，抗癌治療過(guò)程中約 1/2，晚期癌癥中約 3/4 患者伴有癌痛。藥物治療是控制癌痛的主要手段。根據癌痛的三階梯原則，慢性中重度癌痛主要選擇阿片類(lèi)藥物，因為阿片類(lèi)沒(méi)有封頂效應，止痛效果確切。但由于醫生與患者對阿片類(lèi)藥物成癮性及不良反應等的顧慮，導致目前阿片類(lèi)藥物使用的力度不夠。本文就慢性中重度癌痛的藥物治療及進(jìn)展做一簡(jiǎn)單綜述。

    一、阿片類(lèi)

    1 嗎啡：WHO 強烈推薦使用嗎啡控制中重度疼痛。嗎啡可使 85%重度慢性疼痛得以緩解。其優(yōu)點(diǎn)為用量小、止痛效果肯定且副作用小。但因為必須由專(zhuān)業(yè)人員實(shí)施，且嗎啡對神經(jīng)病理性疼痛效果不理想等局限性，導致臨床使用相對受限。此外，嗎啡也是處理爆發(fā)痛的解救用藥，或可聯(lián)合非阿片類(lèi)藥物及介入治療。但是，目前嗎啡的使用還未普及，原因一是來(lái)自對成癮性的畏懼，二是源于社會(huì )心理的顧慮--在社會(huì )輿論導向中，使用嗎啡成了臨近死亡的預示。所以需要更好地普及疼痛教育。

    2 哌替啶：哌替啶具有止痛效果快、價(jià)格便宜等特點(diǎn)，但其止痛作用較弱、維持時(shí)間短、且長(cháng)期使用可能引起神經(jīng)中毒癥狀，故不推薦為癌痛藥物治療的首選，只建議急性疼痛的短期使用。

    3 羥考酮：羥考酮是類(lèi)似嗎啡的一種強阿片類(lèi)鎮痛藥，為 μ 受體特異性配體，伴有部分 K 受體激動(dòng)劑特性，沒(méi)有封頂效應。它的生物利用度＞60%，比嗎啡更高，鎮痛效果為同等劑量嗎啡的 1.5 倍。研究顯示，羥考酮受年齡、腎功能的影響較小，因此用于老年人相對安全。有臨床研究顯示羥考酮鎮痛效果與嗎啡接近且中樞神經(jīng)系統副作用小于嗎啡。所以目前羥考酮仍是中重度疼痛的一線(xiàn)選擇。同等劑量的羥考酮血藥濃度存在個(gè)體差異，這與CYP2D6 酶的是否缺失有關(guān)，該酶在 5-10%的高加索人種中缺失。

    4 芬太尼：芬太尼貼劑使用 12-16 小時(shí)后可達到穩定的血藥濃度。芬太尼貼劑適用于既往接受過(guò)阿片類(lèi)藥物治療及兒童與老年患者。有研究發(fā)現接受過(guò)阿片類(lèi)藥物止痛的 2-16 歲兒童，使用芬太尼透皮貼劑替代口服嗎啡安全且耐受性良好。現在，透過(guò)粘膜和透過(guò)口腔吸收的短效劑型也已經(jīng)研發(fā)出來(lái)用于短期爆發(fā)痛。這些劑型作用迅速，持續時(shí)間相對短，鎮痛效果好。 然而推薦的透皮芬太尼的等效劑量（60mg/d 口服嗎啡相當于 25μg/h 芬太尼）可能導致初始劑量低于治療量，只能緩解一部分病人的疼痛。有報道推薦一種更積極的劑量換算公式為 2:1（口服嗎啡 mg/d :透皮芬太尼 μg/h）的轉換比率。這個(gè)比率是在綜合考慮了文獻綜述和臨床經(jīng)驗后得出的，可以幫助臨床醫師對疼痛患者的藥物治療做到個(gè)體化。 德國進(jìn)行了芬太尼對比緩釋嗎啡的費用比較研究，使用芬太尼一年會(huì )比控釋嗎啡消耗更高的成本，但是卻能獲得更高的生活質(zhì)量，因此在每個(gè)質(zhì)量調整生命年（quality-adjustedlife years）里獲得了更高的成本效用比（cost-utility ratio），高達 15,960 德國馬克。這個(gè)決策分析模型的結果支持芬太尼在治療中重度疼痛的成本效益比上有優(yōu)勢。另 一研究顯示，93.8%患者尤其它阿片類(lèi)藥物換用芬太尼透皮貼后感覺(jué)鎮痛效果滿(mǎn)意，在疼痛控制、生活質(zhì)量和治療滿(mǎn)意度上均隨治療時(shí)間而顯著(zhù)改善，芬太尼透皮貼的用藥劑量從第三階梯到第一階梯遞減，腫瘤轉移患者用藥劑量大于非轉移患者。但大部分時(shí)間里，芬太尼的使用劑量穩定在 50μg/h。

    5 氫嗎啡酮：氫嗎啡酮是一種緩釋劑型，持續 24 小時(shí)穩定鎮痛。歐洲國家已經(jīng)開(kāi)始應用氫嗎啡酮治療中重度疼痛，共有五種劑量類(lèi)型，4mg，8mg，16mg，32mg 和 64mg。嗎啡當量與氫嗎啡酮的轉換比率為 5:1。在我國，氫嗎啡酮尚未上市，處于注冊臨床研究階段。一項國外研究顯示，336例患者在氫嗎啡酮使用期間，疼痛程度得到了明顯緩解。長(cháng)期重復口服 OROS??（一種專(zhuān)利性控釋配方，即：口服緩釋滲透治療系統）氫嗎啡酮一日一次能夠持續控制慢性中重度疼痛，幾乎所有病人評價(jià)疼痛緩解“好”或者“完全”，而且對于爆發(fā)痛解救藥物的使用也明顯下降。因為緩釋滲透技術(shù)減少了每日多次服藥的不便，更好鎮痛的同時(shí)也提高了患者的生活質(zhì)量。這是該技術(shù)首次在鎮痛藥領(lǐng)域得以應用。酒精的直接接觸會(huì )增加氫嗎啡酮的 Cmax 和鎮靜作用，OROS??氫嗎啡酮的外面覆蓋了一個(gè)堅固的外殼，更好地保護藥物免受體內環(huán)境的影響，受進(jìn)食影響小，即使有酒精，也不會(huì )導致氫嗎啡酮的迅速大量釋放。

    6 美沙酮：起初很少用于治療疼痛。20 世紀40年代時(shí)，由于二戰中嗎啡難以獲得，所以它成為了嗎啡的替代品。目前已經(jīng)得到了廣泛使用。美沙酮是合成的阿片激動(dòng)劑，口服生物利用度高。起效慢，作用時(shí)效長(cháng)。適用于慢性疼痛，但其止痛常不夠完全，較少用于急性創(chuàng )傷痛。因為其戒斷癥狀較輕，可作為阿片類(lèi)成癮者的戒斷藥，但脫癮較難。美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示其終末半衰期變化范圍大，4-130h 不等，因此可能導致藥物蓄積引起毒副反應，臨床上須謹慎使用。醫生或患者對美沙酮不熟悉都是美沙酮濫用相關(guān)死亡的危險因素，尤其是年輕男性的濫用后果更加嚴重。

    7 曲馬多：是一種非典型鎮痛藥，具有多種鎮痛機制，包括弱阿片類(lèi)活性作用和去甲腎上腺素及血清素路（norepinephrine and serotonin pathways）。在中度癌癥相關(guān)疼痛中鎮痛效果肯定，副反應通常比強阿片類(lèi)藥物少。在神經(jīng)病理性疼痛中也有效。又因為其使用方便，可以通過(guò)口服，直腸給藥，靜脈，皮下肌注等途徑給藥，同純阿片類(lèi)激動(dòng)劑相比，便秘、呼吸抑制等不良反應較輕，所以臨床使用廣泛。少見(jiàn)的副作用是血清素沉積綜合征（Serotonin syndrome deposition），而該副作用在曲馬多和選擇性 5 羥色胺受體抑制劑（SSSRIs）合用于抑郁癥時(shí)會(huì )著(zhù)增加。在老年患者中，這種相互作用應加以考慮，因為老年患者會(huì )經(jīng)常發(fā)生這一系列癥狀，控制抑郁可讓鎮痛藥物劑量使用最大化，同時(shí)鎮痛理想也能使抑郁得到最大控制。由于曲馬多經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄，而老年人肝腎功能都會(huì )減弱，故推薦老年人群的開(kāi)始劑量為 12.5-25mg。曲馬多和氯氨酚合用于老年患者的安全性有效性也都有報道。

    8 氫可酮：氫可酮是一種半合成的阿片類(lèi)藥物，特性與可待因相似。通常被用于緩解中度疼痛，它能通過(guò)中心阿片受體作用于中樞神經(jīng)系統和平滑肌。鎮痛效果比嗎啡稍強。也可用于緩解刺激性咳嗽，止咳效果不優(yōu)于可待因。常與解熱止痛藥配伍成復方制劑聯(lián)合鎮痛。雖然副作用率發(fā)生較低，但長(cháng)期使用也會(huì )產(chǎn)生耐受性、成癮性。氫可酮通過(guò)肝臟的CYP2D6酶代謝，該酶代謝緩慢者的血藥濃度比代謝迅速的人群更加穩定。兩項隨機對照研究顯示：氨酚可待因和氨酚氫可酮在中重度疼痛患者的鎮痛效果和副作用無(wú)明顯統計學(xué)差異。而 曲馬多、可待因、氫可酮三者比較時(shí)：鎮痛效果相仿，副作用率曲馬多略高于其余二者。

    二、非阿片類(lèi)：

    非阿片類(lèi)鎮痛藥物如NSAID類(lèi)、抗驚厥、抗抑郁藥物等常用于中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮痛療效并減輕阿片類(lèi)藥物的副反應，如惡心、嘔吐、便秘、鎮靜和呼吸抑制等。目前，輔助藥物主要包括：對乙酰胺基酚、抗心律失常藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、巴氯酚、苯二氮、辣椒素、鈣通道阻滯劑、鹽酸可樂(lè )定、中樞神經(jīng)系統興奮劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、局麻藥、N甲基天冬氨酸受體拮抗劑、非甾體類(lèi)消炎藥、己酮可可堿、東莨菪堿等。

    1 氯胺酮：氯胺酮的鎮痛效果主要基于N-甲基-D-天冬氨酸受體。激活NMDA受體是慢性疼痛的主要發(fā)病機制。很少有關(guān)于氯胺酮，尤其長(cháng)期口服氯胺酮在慢性疼痛患者中的有效性和安全性的正式報道。Blonk綜述了氯胺酮在慢性疼痛治療中的所有臨床數據，結果提示：沒(méi)有持續的劑量反應關(guān)系，推薦起始量為0.5mg/kg消旋氯胺酮或者0.25mg/kg S-氯胺酮單藥口服，視情況可逐步增長(cháng)，持續鎮痛出現在是每天給藥3-4次之后。當腸外給藥轉變?yōu)槟c內給藥時(shí)，日常用量可以不變，主要依據臨床效應和副反應而慢慢加量。活性代謝產(chǎn)物去甲氯是口服氯胺酮的鎮痛效能所在。口服氯胺酮在復雜性慢性疼痛采用其它治療失敗后可以作為另一治療方法進(jìn)行選擇。

    2 布洛芬：阿片類(lèi)聯(lián)合非甾體類(lèi)消炎藥鎮痛非常普遍。氫可酮具有很強的鎮痛效果，而布洛芬單藥對于中重度疼痛無(wú)效，然而二者聯(lián)合可以顯著(zhù)提高疼痛的控制程度。劑量反應研究顯示在小鼠身上氫可酮的50%有效劑量為11mg/kg，在不同劑量的氫可酮組中加入固定劑量的布洛芬都會(huì )使50%有效劑量濃度增加七倍，為1.6mg/kg。用固定劑量比的氫可酮：布洛芬（1:40）組合也顯示四倍的50%有效劑量達2.6mg/kg。這些研究表明在非炎性疼痛的模型中布洛芬與氫可酮之間有協(xié)同作用。

    3 加巴噴丁： 加巴噴丁加用阿片類(lèi)藥物比起單藥阿片能更好地緩解癌痛中的神經(jīng)病理性疼痛。這種聯(lián)合可能會(huì )成為這類(lèi)患者的一線(xiàn)治療方案。

    4 THC:CBD（四氫大麻酚：大麻二酚）：有研究比較了THC:CBD的提取物（一種內源性大麻素系統調節劑的非阿片類(lèi)鎮痛藥），和單純四氫大麻酚提取物以及安慰劑的鎮痛效果，結果顯示：前者能夠使患者疼痛緩解30%。而單純四氫大麻酚取物的鎮痛效果無(wú)異于安慰劑。結果顯示，THC：CBD提取物可以緩解不能完全被強阿片類(lèi)藥物所緩解的晚期癌痛。

    三、鎮痛藥不良反應：

    1 成癮性：

    疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的最主要因素。52%-81%腫瘤患者伴有癌痛，因此，緩解癌痛必不可少。按照規范的癌痛治療三階梯原則，大約90%的癌痛都能被有效地控制。但目前，30%左右需要鎮痛的患者沒(méi)有接受任何藥物治療，治療不足的患者約42%-75%。原因之一在于對藥物治療成癮性的擔憂(yōu)。事實(shí)上，癌痛患者使用規范的藥物治療僅有0-7.7%出現成癮。在長(cháng)期滴定治療中應該考慮成癮性的發(fā)生，而擔心成癮性又可能引起鎮痛不足。很多癌癥患者都在持續使用低于治療劑量的止痛藥，從而導致戒斷癥狀和生活質(zhì)量的下降。鎮痛藥物的選擇應該個(gè)體化，基于疼痛原因和疼痛強度而制定。大多數指南也提到成癮性是一個(gè)潛在的問(wèn)題。在長(cháng)期使用阿片類(lèi)藥物治療前應該篩選成癮的風(fēng)險，以幫助臨床醫師增加對成癮風(fēng)險高的患者的關(guān)注。如果阿片類(lèi)藥物治療能夠鎮痛并且提高生活質(zhì)量的話(huà)，那么就應該繼續使用，即便對于易成癮的患者也如此。關(guān)鍵是醫護人員應該給予這些患者特別的關(guān)注：關(guān)注其依從性，關(guān)注如果阿片類(lèi)藥物失控而出現的潛在問(wèn)題和后果。既往推測長(cháng)效制劑可能會(huì )降低成癮的風(fēng)險，但2009年Wilsey研究顯示：長(cháng)效阿片類(lèi)藥物與短效阿片類(lèi)藥物相比，不能降低成癮的風(fēng)險。所以應該開(kāi)展更多的關(guān)于成癮風(fēng)險因素分析的長(cháng)期流行病學(xué)調查內容。

    2 其它：

    阿片類(lèi)藥物除成癮性外其它常見(jiàn)的不良反應包括：便秘、惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制、肌陣攣、尿潴留、瘙癢、精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應、身體依賴(lài)和耐藥性等。非阿片類(lèi)藥物的不良反應主要表現為消化道潰瘍、腎毒性、血小板功能障礙等。有研究對533例接受長(cháng)于六個(gè)月的治療的病人做了四個(gè)亞分析，第一組只用阿片類(lèi)藥，第二組接受阿片和苯二氮卓類(lèi)，第三組用阿片和抗抑郁藥，第四組用阿片聯(lián)合苯二氮卓類(lèi)和抗抑郁藥。結果發(fā)現不良反應率分別是：第一組18%，第二組8%，第三組17%，第四組14%。單藥發(fā)生不良反應率最高的是美沙酮（52%），然后是羥考酮41%和嗎啡36%。接受氫可酮治療的不良反應率最低，為7.5%。不良反應率在性別、年齡的分組上沒(méi)有明顯差異。總體而言嚴重不良反應的比率是10.2%。阿片類(lèi)藥物輪替應用來(lái)緩解不良反仍在研究中，有待設計更好的臨床試驗為臨床醫生提供在處理阿片類(lèi)不良反應上的證據。

    四、結語(yǔ)

    阿片類(lèi)藥物聯(lián)合非阿片類(lèi)藥物可使絕大多數癌痛得到控制，但仍然存在成癮性及胃腸道和精神神經(jīng)系統不良反應，降低了癌癥患者的生活質(zhì)量。新一代片類(lèi)藥物的上市，如氫嗎啡酮，可望進(jìn)一步提高中晚期癌痛的療效，并一定程度上降低治療相關(guān)不良反應。同時(shí)，聯(lián)合其它一些輔助治療，如物理治療、心理治療等也成為提高中晚期癌痛療效的新途徑之一。這些問(wèn)題均需進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。