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    吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）是一種少見(jiàn)的常染色體遺傳性疾病，也是嬰幼兒期發(fā)病的難治性癲癇之一。  吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）在50多年前已被人們所了解，但其致病機制目前仍不十分清楚。吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）發(fā)病率一般認為1∶500 000左右，但實(shí)際發(fā)病率很可能高于此比例，可能有與很多臨床病例未被明確診斷有關(guān)。本文就吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的臨床表現及治療作一簡(jiǎn)要綜述。

    1 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的病因學(xué)

    維生素B6作為人類(lèi)基本的營(yíng)養物質(zhì)以六種同效維生素存在于食物中，即吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，以及它們在磷酸激酶的作用下，生成各自5'-磷酸鹽，即磷酸吡哆醇（胺或醛）。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝臟需要通過(guò)磷酸吡哆胺（醇）氧化酶的作用而生成磷酸吡哆醛（PLP），僅有磷酸吡哆醛通過(guò)中樞神經(jīng)系統細胞膜，發(fā)揮轉氨、脫羧、調節基因表達等生物活性，維持中樞神經(jīng)系統細胞的正常生理功能。進(jìn)一步研究吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患者還發(fā)現，磷酸吡哆醛依賴(lài)的芳香族氨基酸脫羧酶活性異常，導致如多巴胺、5-羥色胺、甘氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及組胺等代謝異常。實(shí)驗室檢查發(fā)現腦脊液中高香草酸及5-羥吲哚乙酸水平降低，蘇氨酸和（或）甘氨酸和（或）組氨酸和（或）絲氨酸水平升高，尿中草香乙酸水平下降。PLP還在糖原磷酸化、類(lèi)固醇受體的相互調節及免疫功能的調節中發(fā)揮其生理功能，其機制目前還有待進(jìn)一步研究。這些氨基酸代謝異常，也可能是癲癇發(fā)生及其它吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的臨床癥狀的病因。

    早期學(xué)者研究認為該病可能是中樞神經(jīng)系統內重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA合成減少而致驚厥發(fā)作。GABA是在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下，由谷氨酸脫羧而成。吡哆醇是GAD的輔酶，吡哆醇缺乏時(shí)，GAD活性降低，使GABA合成減少而發(fā)病。Goto等研究了吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患者腦脊液中谷氨酸及GABA濃度，結果發(fā)現腦脊液中谷氨酸及GABA濃度與應用吡多醇無(wú)相關(guān)性。故吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的發(fā)病機制與中樞神經(jīng)系統內GAD的活性無(wú)相關(guān)。

    2 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的臨床表現

    吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）典型的臨床表現是在出生后數小時(shí)即出現難以用常規抗癲癇藥物控制的驚厥發(fā)作。有些病例在出生前宮內即有發(fā)作，表現為宮內發(fā)作性活動(dòng)過(guò)度與活動(dòng)減少交替出現。出生后癲癇發(fā)作可表現為全面強直、陣攣發(fā)作、局灶性或多灶性發(fā)作等多種形式發(fā)作，并常出現癲癇持續狀態(tài)及頻繁發(fā)作，少數患兒表現為嬰兒痙攣。有報道少數患兒十幾個(gè)月后才出現首次癇樣發(fā)作，臨床須注意。癲癇發(fā)作可僅為該病的一種特征。大多數嬰幼兒早期出現易激惹、尖叫、嘔吐、腹脹、呼吸異常、循環(huán)障礙、酸中毒、窒息等臨床表現。后期出現行為異常、肌張力異常（過(guò)低或過(guò)高），對聲、光及觸覺(jué)產(chǎn)生過(guò)度驚跳反應等臨床癥狀。

    該病一般靜脈應用維生素B6后抽搐可立即停止，但若肌肉注射或口服維生素B6獲效會(huì )慢得多。在初次應用維生素B6后，多數患兒表現為肌張力低下，肌肉松弛，深度睡眠而不易喚醒，偶爾有呼吸停止現象。一般24h后消失，再次應用維生素B6，此現象會(huì )消失。

    目前，吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）臨床診斷主要為：嬰幼兒出生后常規抗癲癇藥物難以控制的癲癇發(fā)作；應用維生素B6后癲癇發(fā)作立即停止，而應用其他抗癲癇藥物無(wú)效；停用維生素B6再次出現癇樣發(fā)作；發(fā)作前腦電圖多為爆發(fā)-抑制圖形，應用維生素B6后腦電圖背景節律可基本正常，伴或不伴有癇樣放電。

    應用維生素B6治療后癇樣發(fā)作一般會(huì )停止，但即使控制良好的吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒，在發(fā)熱時(shí)（有時(shí)也可不發(fā)熱）也會(huì )伴發(fā)癇樣發(fā)作。即使出生后及時(shí)迅速治療，在今后發(fā)育中，多數患兒可能出現斜視、手足笨拙、失用、低IQ及言語(yǔ)表達差等臨床表現。僅極少數患兒經(jīng)積極治療后基本達到正常同齡兒智力水平或輕度智力落后。

    多數學(xué)者研究認為，吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒出現智商損害，臨床上以語(yǔ)言智商損害較操作智商損害嚴重（VIQ>PIQ）。Rankin等研究認為智商的損害與患兒開(kāi)始應用吡哆醇的時(shí)機及劑量大小無(wú)相關(guān)性。

    3 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的實(shí)驗室檢查

    3.1 腦電圖

    未應用維生素B6前，大多數腦電圖為爆發(fā)-抑制圖形，亦有報道為多棘波發(fā)放、局灶性或多灶性棘波、爆發(fā)性高波幅慢波發(fā)放，應用維生素B6后，患兒腦電圖背景節律基本正常。部分患兒可見(jiàn)少許癇樣發(fā)作波，部分患兒腦電圖完全正常。

    3.2 CT和MRI

    頭顱CT和MRI顯示彌漫性皮質(zhì)萎縮，尤其是前額區明顯。其它損害如側腦室周?chē)浕纬赡仪弧㈦蓦阵w發(fā)育不良及后部變薄、小腦萎縮、腦積水等亦可發(fā)生。但也有學(xué)者報告一家系2例吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒，其長(cháng)期隨訪(fǎng)CT及MRI未見(jiàn)明顯異常。

    3.3 其他

    Jerry等報告了吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的PET顯示雙側皮質(zhì)下結構，主要表現為殼核和丘腦等基底節區廣泛性低代謝改變。體感誘發(fā)電位顯示兩側皮質(zhì)電位缺失。利用閃光刺激檢查的視覺(jué)誘發(fā)電位顯示，僅出現第一個(gè)正向電位，其它電位缺失。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位顯示兩側Ⅰ-Ⅲ波及Ⅰ-Ⅴ波潛伏期延長(cháng)。Nunes等報告了吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒骨代謝異常，表現為短肢、反復抽搐、骨X線(xiàn)檢查示骨礦化程度減低，血堿性磷酸酶降低明顯，但血鈣、磷濃度正常。Maeda等報告了1例吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒出現短暫性非酮癥昏迷，伴血清及腦脊液的高甘氨酸血癥。應用PLP治療后，患兒血及腦脊液高甘氨酸逐漸恢復正常水平。隨訪(fǎng)該患兒出現痙攣性雙側癱、軀干性共濟失調及精神運動(dòng)發(fā)育落后。

    4 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

    4.1 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的基因定位

    2000年Cormier-Daire等研究了4個(gè)有血緣關(guān)系的家系及一個(gè)無(wú)血緣關(guān)系家系的基因組，通過(guò)基因連鎖分析證實(shí)了吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的致病基因于5q31，作者同時(shí)研究了GAD基因GAD1（2q31）和GAD2（10p23），未發(fā)現明顯異常，可以排除GAD基因突變與吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）之間的關(guān)系。2005年Bennet等通過(guò)6個(gè)非血緣關(guān)系的北美家族的家系基因組單倍型分析，發(fā)現吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的遺傳異質(zhì)性，其中一個(gè)家族無(wú)5q31位點(diǎn)突變。在5個(gè)家系5q31區域基因分析中確立了21個(gè)基因，與吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）疾病相關(guān)的是11個(gè)可能的致病基因，但未發(fā)現明顯的與吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）高度相關(guān)的選候基因。

    4.2 醛脫氫酶7家族成員A1基因突變的研究

    醛脫氫酶7家族成員A1（Aldehyde dehydrogenase 7 family member A1, ALDH7A1）基因定位于5q31區域，該基因編碼L-Δ1-piperidine-6-carboxylate（P6C）脫氫酶，P6C脫氫酶活性減低可使P6C水平升高。在細胞內P6C可結合PLP，使PLP有效濃度降低，而不能發(fā)揮其生理功能或者直接使PLP無(wú)生理活性，導致吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）一系列臨床癥狀。在體內P6C由哌啶酸（PA）通過(guò)哌啶酸氧化酶轉化而來(lái)。故ALDH7A1基因突變患兒中PA水平可升高。測量血及腦脊液中PA水平有助于診斷吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS），尤其是在吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患者中，PA水平升高以腦脊液中為明顯。Kanno等研究了5例吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒家族的ALDH7A1基因，4例患兒有8種ALDH7A1突變，均為復合雜合形式，未發(fā)現突變熱區。在未發(fā)現ALDH7A1基因突變的1例患者中，檢測血清中的PA濃度正常。4例ALDH7A1突變的患兒中，有2例患兒PA明顯升高，2例未測PA。該研究證實(shí)ALDH7A1基因的突變是導致吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的發(fā)病基因之一。但仍有其它形式的致病基因決定吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的發(fā)病。

    4.3 5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶基因的突變研究

    在吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患者中發(fā)現細胞內PLP濃度降低，細胞內PLP濃度正常對于維持細胞內的功能是重要的。PLP由5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase, PNPO）作用于吡哆胺（醇）轉化而來(lái)，PNPO的活性受PNPO基因的調節。Mills等篩查了5名被臨床證實(shí)了的吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒。該5名患兒臨床應用吡哆醇治療后癇樣發(fā)作不能控制，應用PLP后則癇樣發(fā)作完全被控制，說(shuō)明該5名患兒是細胞內PLP合成缺陷所致發(fā)病。所有5例患兒均發(fā)現有PNPO基因突變致PNPO功能缺陷而發(fā)病。臨床分析發(fā)現所有患兒均有早產(chǎn)、Apgar評分低、早期有酸中毒和HIE病史。其癇樣發(fā)作均在出生后24 h內，其腦電圖均為爆發(fā)抑制圖形。在生化檢查方面，由于PLP減低致芳香族L?氨基酸脫羧酶（AADC）活性減低及其依賴(lài)PLP的氨基酸代謝失常，出現尿及腦脊液中甘氨酸、蘇氨酸、組氨酸升高及精氨酸降低。由于糖代謝異常，低血糖也可在患兒中出現。

    5 吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的治療

    在吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒中，需長(cháng)期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛治療。一旦吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）診斷成立，初次一般應用吡哆醇100 mg靜脈應用，以后每天0.2～30 mg/kg口服吡哆醇維持治療。Grillo等研究認為一些吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒可應用低劑量吡哆醇亦能有效地控制吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的癇樣發(fā)作，其每天劑量為0.08～0.16 mg/kg。以最低劑量控制其發(fā)作可減緩長(cháng)期大劑量吡哆醇應用所致的毒副作用，如初期靜脈應用吡哆醇致患兒鎮靜及肌張力低下，長(cháng)期服用致可逆性周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元病，臨床出現步態(tài)不穩及四肢麻木等癥狀。

    在吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒中，由于PNPO基因突變致磷酸吡哆醛氧化酶功能降低，使吡哆胺（醇）不能轉化成中樞神經(jīng)細胞內的PLP，PLP缺乏而發(fā)生一系列癇樣發(fā)作、精神發(fā)育遲緩等吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的臨床癥狀。應用PLP治療較吡哆醇更有效。Kuo等研究發(fā)現，吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）患兒在臨床中應用吡哆醇無(wú)效，而應用PLP后癇樣發(fā)作停止，臨床癥狀改善。Wang等研究了94例難治性癲癇患兒，應用PLP治療可使部分患兒癇樣發(fā)作完全控制，尤其是對部分臨床表現為嬰兒痙攣的患兒更有效。

    6 結語(yǔ)

    吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）是常染色體隱性遺傳性疾病，其臨床表現隨患兒發(fā)病年齡不同而異，目前臨床診斷因無(wú)敏感性的生化指標而變得困難。同時(shí)，無(wú)論是PNPO基因突變研究，還是ALDH7A1基因突變研究均不能完全解釋吡哆醇依賴(lài)性癲癇（PDS）的臨床表現，其分子生物學(xué)的研究仍有待進(jìn)一步深入。