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    根據5月24日發(fā)表在《PLoS Genetics.》雜志的一篇研究論文稱(chēng)一個(gè)為精子形成所必需的微管調節酶有可能成為今后男性避孕或生育治療的靶點(diǎn)。一個(gè)國際研究小組在小鼠中發(fā)現了一種稱(chēng)之為KATNAL1的新酶似乎通過(guò)調控對精子細胞形成至關(guān)重要的細胞骨架動(dòng)力學(xué)來(lái)控制了精子細胞的成熟。科學(xué)家們希望通過(guò)闡明KATNAL1在精子形成中的作用來(lái)揭示從前未知的男性不育癥病因或為非激素性男性避孕策略提供新靶點(diǎn)。

    “這是一項重要的研究，”人口理事會(huì )（Population Council）從事男性避孕研究的程艷（Yan Cheng，音譯）說(shuō)。程艷指出這是首個(gè)研究報道了一種微管調控酶缺失影響精子形成的機制，開(kāi)啟了以阻斷或敲除該酶為策略可逆性或永久性避孕的可能性。

    “解開(kāi)男性不育的謎題通常很難，”文章的主要作者、蘇格蘭女王醫學(xué)研究院的Lee Smith說(shuō)。為了更深入闡明導致男性不育癥的可能性突變，Smith和同事們用一種誘變化合物處理了小鼠，篩查了雄性小鼠是否不育。一個(gè)唯獨導致雄性不育和睪丸尺寸較小的點(diǎn)突變映射到了一個(gè)新基因上，Smith研究小組將其命名為KATNAL1 （KATANIN p60-related microtubule severing protein Katanin p60 subunit A-like1），KATNAL1與一種已知調控微管動(dòng)力學(xué)的酶KATANIN p60具有高度同源性。

    盡管KATNAL1表達于包括腦和肝臟在內的各種組織中，只有攜帶突變基因形式的小鼠睪丸似乎出現了嚴重的異常，要小于正常的睪丸。在人類(lèi)胚胎腎細胞系中過(guò)表達KATNAL1證實(shí)對細胞骨架具有與KATANIN相似的效應。KATANIN通過(guò)切斷微管絲調控了微管動(dòng)力學(xué)。

    不育小鼠的突變定位在KATNAL1的ATP結合結構域，似乎消除了它的功能。在KATNAL1突變小鼠中，基本上沒(méi)有成熟的精子細胞，研究人員發(fā)現在附睪中有過(guò)早脫落的未成熟細胞，睪丸支持細胞微管熒光成像顯示突變的KATNAL1表達與微管穩定性降低相關(guān)。

    細胞骨架動(dòng)力學(xué)是精子細胞成熟的一個(gè)關(guān)鍵性的調控因子。一組特化的稱(chēng)為睪丸支持細胞的極性細胞從圓形的、富含胞質(zhì)的未成熟狀態(tài)轉變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)，生長(cháng)出尾部，失去過(guò)量的胞質(zhì)。Smith解釋說(shuō)精子在發(fā)育過(guò)程中與精子支持細胞關(guān)系密切，就像一棵蘋(píng)果樹(shù)上的蘋(píng)果一樣。精子依賴(lài)于支持細胞提供營(yíng)養，并將營(yíng)養物質(zhì)輸送到細精管的管腔中。像蘋(píng)果一樣，當“成熟”時(shí)精子會(huì )“脫落”。將營(yíng)養物質(zhì)運輸和傳遞至精子需要依賴(lài)動(dòng)態(tài)微管絲。

    “我們鑒別出了一個(gè)在男性不育癥中重要的新信號通路，”Smith說(shuō)。Smith表示希望進(jìn)一步的研究將闡明其他與精子成熟中KATNAL1調控和微管動(dòng)力學(xué)相關(guān)的作用因子。有可能KATNAL1或這一微管調控信號通路的不同組件會(huì )成為男性避孕藥的一個(gè)非激素性靶點(diǎn)。

    華盛頓大學(xué)內分泌學(xué)家Mara Roth說(shuō)非激素性男性避孕藥策略具吸引力有幾個(gè)原因。許多男性對激素治療反應良好，但是有5-10%的人在激素治療后精子數沒(méi)有下降。女性激素避孕一個(gè)月僅需靶向一個(gè)卵子，而與之相反男性避孕藥策略需要應付每天生成的驚人數量的精子——每秒鐘1000個(gè)以上。Roth指出甚至在輸精管結扎術(shù)后，一些男性并沒(méi)有隨訪(fǎng)確保他們的精子數有所下降。利用KATNAL1作為避孕藥的一個(gè)可能性的靶點(diǎn)，其主要挑戰在于需確保它們的作用是可逆的，且僅限于睪丸。

    其他的研究人員認為確定KATNAL1在支持細胞以外的細胞中的作用是下一階段的重要步驟。東卡羅萊納大學(xué)從事精子頭部形成研究的精子細胞的Ann Sperry說(shuō)細胞骨架調控也是精子細胞成熟的一個(gè)重要元件。在KATNAL1突變小鼠中似乎有一些成熟的精子，但是還不確定如果它們的細胞骨架也失調，是否也會(huì )促成不育表型。

    蒙特利爾大學(xué)從事精子成熟和不育癥研究的R.-Marc Pelletier 說(shuō)：“KATNAL1為進(jìn)一步研究在這篇優(yōu)美的科學(xué)文獻中的主題開(kāi)啟了充滿(mǎn)希望和有趣的途徑。關(guān)于該酶全身及局部酶活性的其他信息可能有助于闡明其對于男性不育調控的真正影響。然而，未來(lái)唯獨基于利用KATNAL1的男性不育癥治療和非激素性男性避孕藥開(kāi)發(fā)或許還需要更多的支持性調查。”

    同時(shí)，Smith還希望KATNAL1可以幫助研究人員了解更多人類(lèi)男性不育癥的機制。他和他的同事們希望發(fā)現更多支持細胞中的微管動(dòng)力學(xué)調控子。如果這一信號證實(shí)是男性不育的基礎，則有可能利用基因治療來(lái)逆轉它。Smith的研究小組當前正在嘗試將這一成果應用到KATNAL1突變的小鼠中。