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    沉默信息調節因子2（silent information regulator 2，Sir2）是在研究酵母菌轉錄沉默時(shí)發(fā)現的一個(gè)廣泛存在于各種物種的基因，在DNA損傷的修復、交配型基因的沉默、染色質(zhì)穩定、以及延長(cháng)壽命中起重要作用。近來(lái)研究發(fā)現Sir2具有組蛋白去乙酰化酶活性，其活性依賴(lài)NAD+。目前在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現7個(gè)Sir2同源基因，也稱(chēng)為Sirtuins，分別命名為SIRT 1-7，其中SIRT1、SIRT6、SIRT7主要表達于細胞核，SIRT2表達于胞漿，而SIRT3、SIRT4、SIRT5定位于線(xiàn)粒體。其中SIRT1和酵母Sir2同源性最高，對其研究也最為深入。SIRT1對組蛋白／非組蛋白具有去乙酰化作用。由于SIRT1的作用依賴(lài)于NAD+，其作用與機體對氧化和代謝反應有關(guān)。研究發(fā)現SIRTl在DNA損傷修復、細胞周期控制、抑制細胞凋亡、有機體的能量代謝、線(xiàn)粒體功能保護、炎癥反應、抵抗氧化應激和延長(cháng)細胞壽命方面起著(zhù)重要作用。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，SIRT1激動(dòng)劑可明顯改善肥胖動(dòng)物的代謝異常和延長(cháng)肥胖動(dòng)物的壽命。

    研究顯示能量過(guò)剩和衰老可造成腎臟的損傷。為此，我們研究了Sirt1在腎臟中的表達和作用。免疫組化和免疫印跡實(shí)驗發(fā)現SIRT1大量表達于腎臟髓質(zhì)間質(zhì)。同時(shí)腎髓質(zhì)間質(zhì)有高水平的氧化應激產(chǎn)物存在。我們推測，SIRT1在腎臟髓質(zhì)的表達對提高腎臟髓質(zhì)細胞耐受高度的氧化應激有關(guān)。在培養的腎臟髓質(zhì)間質(zhì)細胞，用SRIT1 siRNA下調SIRT1顯著(zhù)降低細胞對過(guò)氧化氫刺激的抵抗力。

    相反，SIRT1激動(dòng)劑（resveratrol,SRTs）則顯著(zhù)改善細胞對氧化應激的存活力。為進(jìn)一步探討SIRT1對在體腎臟是否具有保護作用，我們采用了單側輸尿管結扎小鼠模型。單側輸尿管結扎顯著(zhù)上調SIRT1的表達，并伴有腎臟的纖維化和細胞的凋亡。而Sirt1激動(dòng)劑SRT可以改善單側輸尿管結扎腎臟的纖維化和減少細胞凋亡。相反，在SIRT1缺失小鼠（SIRT1+/-），單側輸尿管結扎后導致更加明顯的腎臟細胞凋亡和纖維化。

    以上實(shí)驗提示SIRT1對腎臟具有重要的保護作用。已知COX2對腎臟髓質(zhì)細胞抵抗各種損傷刺激有重要作用。SIRT1和COX2共表達于腎臟髓質(zhì)間質(zhì)細胞。我們探討了SIRT1和COX2的相互作用。在培養的小鼠腎髓質(zhì)間質(zhì)細胞，Sirt1缺陷可減輕氧化應激誘導COX2表達。而在Sirt1＋/－小鼠，單側輸尿管結扎誘導的COX2表達明顯小于野生型小鼠。反之，Sirt1激活增加腎髓質(zhì)間質(zhì)細胞COX2在體內外的表達。而且，外源性PGE2顯著(zhù)減輕Sirt 1缺陷的腎髓質(zhì)間質(zhì)細胞氧化應激誘導凋亡。以上結果顯示在小鼠腎髓質(zhì)間質(zhì)細胞中，Sirt 1作為氧化應激重要保護作用部分歸功于其對COX2誘導的調節。因此我們認為Sirt1在減輕腎髓質(zhì)間質(zhì)細胞氧化應激損傷中，提供了潛在的治療靶點(diǎn)。