幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

　　文章來(lái)源:中華腎臟病雜志。在糖尿病人群中糖尿病腎病（DN）發(fā)病率約為20%～40%，是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因。近年來(lái)隨著(zhù)糖尿病患者人數的快速增長(cháng)，DN 的發(fā)病率逐年上升，在一些國家或地區已經(jīng)成為終末期腎病(ESRD)的首位原因。

　　DN早期主要的病理改變?yōu)槟I小球肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚及系膜區細胞外基質(zhì)(ECM)的進(jìn)行性聚積；后期是腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導致蛋白尿和腎衰竭。DN 的發(fā)病機制復雜，其確切機制尚未明確，目前的研究結果提示代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎性反應機制、細胞因子、氧化應激、遺傳因素、激肽系統及自噬等多種因素參與了DN的發(fā)病。現將近年來(lái)有關(guān)DN發(fā)病機制的最新研究成果綜述如下。

　　一.代謝紊亂

　　1.糖代謝紊亂：

　　⑴ 血糖：高血糖作為DN 最主要的致病因素，在DN發(fā)病的各個(gè)環(huán)節中起核心作用。近期的研究還表明，2型糖尿病患者波動(dòng)性高血糖與DN發(fā)病相關(guān)，且比持續性高血糖危害更大。波動(dòng)的葡萄糖濃度對腎小球系膜細胞的損傷以及促進(jìn)細胞凋亡方面較恒定葡糖濃度更嚴重，是導致DN發(fā)生和發(fā)展的原因之一。

　　糖尿病患者血糖水平、糖化血紅蛋白水平和血糖波動(dòng)指標均明顯與氧化應激狀態(tài)相關(guān)，所以，對糖尿病患者血糖的管理不僅要注重高血糖的控制，更要避免導致血糖波動(dòng)的因素。

　　⑵ 糖基化終末產(chǎn)物的生成：糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是高糖狀態(tài)下葡萄糖和蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及核酸等發(fā)生的一系列非酶性生化反應的產(chǎn)物。

　　李雪竹等研究發(fā)現，AGEs 使腎間質(zhì)成纖維細胞單核細胞趨化蛋白1（MCP?1）mRNA 表達增加；上調G 蛋白耦聯(lián)受體、超氧化物歧化酶和基質(zhì)Gla 蛋白表達，基質(zhì)Gla 蛋白能和細胞整聯(lián)蛋白相互作用，促進(jìn)基質(zhì)細胞的變形、遷移和合成ECM；AGEs可下調核因子κB（NF?κB）抑制因子的表達，從而激活NF?κB，促進(jìn)DN 的進(jìn)展。

　　AGEs 與人腎小球系膜細胞（HMCs）共培養產(chǎn)生氧化應激，其機制可能為：下調二氫葉酸還原酶（DHFR）蛋白水平，影響四氫生物蝶呤（BH4）的生物補救合成途徑，導致BH4 減少從而加重DN 中的氧化應激；HMCs 中Ｏ2-水平、NADPH 氧化酶4（NOX4）均明顯增加，且Ｏ2-的水平與NOX4表達呈正相關(guān)，NOX4激活引起氧化應激，參與DN的發(fā)生與發(fā)展。

　　⑶ 多元醇代謝通路過(guò)度活化：醛糖還原酶（AR）是多元醇代謝通路的限速酶。生理情況下，AR對葡萄糖的親和力很低，多元醇代謝通路處于抑制狀態(tài)。

　　高血糖條件下，AR 以及多元醇代謝通路被激活，導致山梨醇蓄積于腎臟。由于細胞膜對山梨醇的通透性較差，其氧化生成的果糖又不易代謝，導致細胞內山梨醇和果糖聚積，滲透濃度明顯升高，導致細胞水腫。

　　此外，醛糖增多致細胞外基質(zhì)的膠原成分非酶糖基化作用增強、膠原增加、膠原水合增加、細胞肌醇減少、基底膜增厚，進(jìn)而干擾Na+ ?K+ ?ATP 酶活性，導致細胞代謝和功能損傷。

　　細胞實(shí)驗發(fā)現，AR在腎小球硬化過(guò)程中起一定作用，其基因參與了系膜細胞中轉化生長(cháng)因子βl（TGF?βl）誘導Fibronectin 表達過(guò)程的調控，這一過(guò)程可能與蛋白激酶C 信號通路的活化和細胞外信號調節激酶信號通路的活化有關(guān)。

　　AR 還可導致小鼠腎組織纖維化，其中一部分是通過(guò)調控miR?200a/miR?141 對Fibronectin 和轉化生長(cháng)因子β2 等促纖維化基因的沉默而實(shí)現的。醛糖還原酶基因缺失可顯著(zhù)減緩DN的進(jìn)展，抑制醛糖還原酶有助于DN的預防和治療。

　　2.脂代謝紊亂：

　　糖尿病患者除表現為糖代謝紊亂外，還常伴隨脂代謝紊亂，是DN 發(fā)生的重要危險因素之一，與慢性腎衰竭病情的進(jìn)展密切相關(guān)。脂代謝紊亂越嚴重，DN 發(fā)生的概率越高。

　　DN 患者當血脂過(guò)高超過(guò)脂肪組織的儲存和分解代謝能力，可沉積在非脂肪組織，造成該組織或器官的損害。脂質(zhì)在腎小球沉積，可**基底膜細胞增殖，ECM聚集；滲入腎小球的巨噬細胞和單核細胞吞噬脂質(zhì)增多，形成泡沫細胞，進(jìn)而加重腎小球硬化。

　　Yokoyama等發(fā)現，多不飽和脂肪酸飲食可通過(guò)減少脂質(zhì)在腎臟的沉積，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。血清游離脂肪酸（FFA）的改變可反應糖尿病脂代謝紊亂狀況，FFA增高在胰島素抵抗和DN 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，DN 患者FFA的變化提示早期腎小球基底膜損傷。動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)一步證明，高脂血癥可以激活S100A8?TLR4 信號轉導通路，導致DN腎小球損傷。

　　3.肥胖：

　　肥胖尤其是腹型肥胖可通過(guò)DN 發(fā)病機制中的多種途徑，如糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、血壓升高等，導致DN 的發(fā)生發(fā)展，為DN 發(fā)生的***危險因素之一。

　　另外，腹部脂肪組織可以分泌一系列的脂肪細胞因子，其在調節神經(jīng)內分泌系統、自主神經(jīng)系統、生殖系統、免疫系統功能及維持體內能量平衡方面有著(zhù)重要作用，這些細胞因子可以單獨或者相互作用，從而導致肥胖及其相關(guān)腎損傷的發(fā)生。

　　二.血流動(dòng)力學(xué)改變

　　1. 血液流變性異常：DN 初期，高血糖使腎內血流動(dòng)力學(xué)出現異常，腎小球高灌注、高壓力、高濾過(guò)，腎小球濾過(guò)率（GFR）增高。隨著(zhù)高灌注狀態(tài)的加重，血管壁所受切變力增高，可使內皮損傷增生，基底膜增厚，同時(shí)血中**（IGF）、生長(cháng)激素（GH）、胰高血糖素等升高，導致局部腎素?血管緊張素系統（RAS）活化、白蛋白尿及PKC、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等物質(zhì)激活，進(jìn)一步干擾血液流變性。

　　隨著(zhù)DN病程進(jìn)展，紅細胞變形性逐漸下降，聚集性呈現跨越式增高，結合DN 的病理生理特征，可以認為DN 多種發(fā)病機制在引發(fā)腎損傷的同時(shí)，也共同參與了DN血液流變性的演變。

　　2.高血壓：

　　高血壓作為一個(gè)***危險因素，與DN 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，它可加重DN 患者的腎功能損害，使GFR進(jìn)行性下降，兩者間形成惡性循環(huán)。

　　因此，一旦糖尿病合并高血壓，則高血糖和高血壓共同作用于腎臟，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)DN 的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，在血糖水平相同的基礎上，不同血壓水平對尿白蛋白的排泄量有著(zhù)顯著(zhù)影響。

　　由此可見(jiàn)，在臨床治療過(guò)程中，在及時(shí)有效地控制血糖的同時(shí)，積極有效地控制血壓也至關(guān)重要。

　　三.激素作用

　　1.RAAS 系統：

　　腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素Ⅲ（AngⅢ）、血管緊張素受體1型和2型、醛固酮及醛固酮合成酶等組成。

　　其中，AngII 是RAAS 的主要活性成分。RAAS直接參與調節液體容量、血壓以及對炎性反應和損傷的血管反應。DN時(shí)這一系統過(guò)度激活，通過(guò)多種途徑導致腎血管病變及腎間質(zhì)纖維化。

　　AngII 可以通過(guò)減少足細胞硫酸肝素蛋白多糖的合成，破壞腎小球基底膜（GBM）陰離子屏障完整性；誘導足細胞骨架肌動(dòng)蛋白的重排；增強胞質(zhì)內Ca2+活性，導致足細胞去極化等，使腎小球通透性增加，介導蛋白尿的產(chǎn)生。

　　應用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑除可有效控制高血壓外，均可通過(guò)降低腎小球內壓和直接影響GBM 對大分子的通透性，具有不依賴(lài)于降低全身血壓的減少尿蛋白作用。

　　2.其他：

　　除RAAS外，許多激素如生長(cháng)激素、甲狀旁腺激素、卵泡抑素等與DN 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，在控制不佳的Ⅰ型糖尿病，GH 高分泌狀態(tài)在DN 早期改變中發(fā)揮作用，腎小球足細胞是腎臟與DN發(fā)病機制直接相關(guān)的GH作用靶點(diǎn)。

　　甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白可能參與了高糖誘導的肥大信號的產(chǎn)生，在這種情況下，AngII 介導了甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白上調，這可能介導了TGF?β1和p27Kip1 的表達。關(guān)廣聚等[10]研究發(fā)現，卵泡抑素及激活素A表達失衡加速了DN的進(jìn)行性發(fā)展。

　　四.炎性反應

　　目前DN 也被認為是一種由糖脂代謝紊亂引發(fā)的炎性反應性疾病。越來(lái)越多的證據表明，固有免疫反應激活與慢性炎性反應是DN 的一個(gè)公認的發(fā)病因素。炎性分子和細胞，協(xié)同其他機制促使炎性反應的發(fā)生，是DN持續發(fā)展的關(guān)鍵性因素。

　　1.炎性細胞：

　　①巨噬細胞：在DN的早期，腎臟內有巨噬細胞聚積，并且與腎損害程度呈明顯正相關(guān)，表明巨噬細胞可能在DN的發(fā)病中起促進(jìn)作用。

　　Nagase等研究發(fā)現，巨噬細胞表型變化與DN 密切相關(guān)，糖尿病腎臟中唾液酸黏附素陽(yáng)性巨噬細胞增加可能促進(jìn)了DN 的進(jìn)展。

　　②淋巴細胞：研究表明，與健康人及糖尿病患者比較，DN患者外周血T 淋巴細胞總數降低，CD4+細胞增多，CD8+細胞減少，CD4+/CD8+比值升高，提示機體T細胞數量及功能異常在DN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)一定的作用。

　　2.炎性因子：

　　炎性因子種類(lèi)眾多，與DN 相關(guān)的有C反應蛋白（CRP）、NF?κB、腫瘤壞死因子（TNF?α）、白細胞介素6（IL?6）、白細胞介素18（IL?18）、MCP?1、細胞間黏附分子等。

　　王海燕等發(fā)現，DN 患者血清CRP 明顯增高。CRP 可通過(guò)炎性反應導致機體的氧化應激直接引起腎小球內皮細胞損傷；增強單核細胞對腎血管內皮的黏附及浸潤。在慢性高血糖誘導的腎組織病變過(guò)程中，IL?18 作為一種前炎性因子在糖尿病進(jìn)程中表達進(jìn)行性增多，激活單核巨噬細胞，**炎性因子IL?6等的表達和釋放，增強局部炎性反應，通過(guò)多種途徑加速ECM 的沉積，加重DN的腎損傷。

　　五.細胞因子

　　1.轉化生長(cháng)因子β：

　　在哺乳動(dòng)物，TGF?β有3種異構體中，TGF?β1、TGF?β2 和TGF?β3，TGF?β在DN 患者的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和細胞外基質(zhì)堆積中起著(zhù)核心作用，是DN發(fā)病機制中最重要的細胞因子。

　　研究表明，糖尿病患者腎小球系膜細胞及近端腎小管上皮細胞的TGF?β的表達及活性都增加。TGF?β通過(guò)TGF?β?絲裂原活化蛋白激酶38（P38MAPK）、TGF?β1?Smads、Wnt、Notch 等多種信號通路參與DN 的發(fā)生發(fā)展；TGF?β**使瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC6)表達下調，可加速腎小球纖維化的發(fā)展。TGF?β還可誘導腎小管上皮?間充質(zhì)轉化(EMT)，這些轉化而來(lái)的間充質(zhì)細胞可表達成纖維細胞特異蛋白1，進(jìn)而加重細胞外基質(zhì)沉積，最終引發(fā)腎間質(zhì)纖維化。

　　2.血管內皮生長(cháng)因子：

　　又稱(chēng)血管通透因子，通過(guò)改變內皮細胞結構與功能、增加腎小球毛細血管通透性、促進(jìn)細胞外基質(zhì)合成及腎臟肥大等機制參與DN 發(fā)生和發(fā)展。

　　研究發(fā)現，高血糖、機械張力、血管緊張素Ⅱ、TGF?β及氧化應激等均能導致腎小球系膜細胞表達VEGF增加。

　　動(dòng)物實(shí)驗表明，在糖尿病大鼠的腎臟中，VEGF 及其受體mRNA 的表達明顯增多，表明VEGF 可能促進(jìn)了DN 早期腎小球對白蛋白通透性的增加。

　　3.結締組織生長(cháng)因子（CTGF）：

　　CTGF 為致纖維化因子，研究顯示其可在糖尿病腎臟系膜細胞、足細胞、腎間質(zhì)細胞中表達增加。CTGF可誘導人系膜細胞細胞周期素依賴(lài)激酶抑制劑的合成，從而阻止細胞周期由G1 期進(jìn)入S期。

　　當細胞周期停滯在G1期，即可發(fā)生細胞肥大，導致DN 腎臟肥大。CTGF 不僅促進(jìn)ECM 合成的增加和沉積，而且還影響ECM的降解，參與腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。綜上所述，CTGF通過(guò)促進(jìn)細胞有絲分裂，調節ECM的合成與降解，調節細胞周期的限制點(diǎn)等環(huán)節參與DN的發(fā)生和發(fā)展。

　　4.**：

　　IGF?1 主要促進(jìn)腸和腎臟的生長(cháng)，但此種作用有時(shí)會(huì )產(chǎn)生對人體有害的作用。當腎小球受到高血糖環(huán)境損傷后，IGF?1以自分泌方式在腎臟中合成增加，對這一損傷進(jìn)行修復。

　　IGF?1在高糖環(huán)境下顯著(zhù)增加系膜細胞對葡萄糖的攝取，促進(jìn)系膜細胞的增殖，同時(shí)導致腎小球濾過(guò)率和腎小球血漿流量增加，并引起腎臟肥大，進(jìn)一步加重了DN 早期的腎小球內高灌注、高壓力、高濾過(guò)現象，誘發(fā)并促進(jìn)腎臟損傷。

　　5.成纖維細胞生長(cháng)因子2(FGF2)：

　　FGF2是一種具有顯著(zhù)促增殖、促分化作用的細胞因子，其生物學(xué)功能的發(fā)揮由纖維細胞生長(cháng)因子受體(FGFR)介導完成，FGF2?FGFR信號通路在多種組織細胞向成纖維細胞的轉分化過(guò)程中都發(fā)揮了重要作用。

　　由于腎小管上皮細胞能夠生成FGF2，同時(shí)其細胞表面又廣泛存在FGFR，許多研究證實(shí)FGF2?FGFR信號通路在腎小管上皮細胞EMT中也扮演著(zhù)重要角色[24]。FGF2 抑制劑Klotho 對FGF2 誘導腎小管上皮細胞EMT的抑制作用可能正是通過(guò)調控FGF2?FGFR信號通路的活性而實(shí)現的。

　　六.蛋白激酶

　　1.蛋白激酶C（PKC）：

　　蛋白激酶C 在機體的細胞、組織和器官中分布廣泛，其中PKCα、PKCβⅠ是PKC 家族中經(jīng)典型PKC的亞型，參與細胞增殖、分化、凋亡、血管生成等多種信號傳導過(guò)程。

　　血流動(dòng)力學(xué)變化、糖代謝異常對早期DN 的發(fā)生非常重要，兩者都可以誘導PKC 的表達。早期DN腎血流動(dòng)力學(xué)改變，系膜細胞受牽拉增加PKCβⅠ表達，PKCβⅠ產(chǎn)生增多后促進(jìn)TGF?β1 表達，導致腎小球纖維化及腎臟體積增大。

　　高糖環(huán)境首先促進(jìn)腎小管AngⅡ的表達，然后通過(guò)激活PKCα而促進(jìn)VEGF分泌，而過(guò)度分泌的VEGF作用于內皮細胞改變腎小球血管通透性，加速腎小球損傷，導致蛋白尿產(chǎn)生。

　　研究表明，PKC?β抑制劑LY333531 能通過(guò)抑制糖尿病腎臟NADPH 氧化酶的活化與表達，及促進(jìn)Cu?SOD、Zn?SOD 的表達而恢復SOD 活性，以減少早期糖尿病腎臟的氧化損傷，從而發(fā)揮其保護腎臟作用。

　　2.Akt：

　　Akt又稱(chēng)蛋白激酶B（PKB)，是一種絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，在細胞存活和凋亡中起重要作用。Akt在DN大鼠腎組織高表達，且通過(guò)調控基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP?9）及組織金屬蛋白酶抑制物1（TIMP?1）表達的變化，使得MMP?9/TIMP?1平衡紊亂，ECM降解受到抑制，從而促進(jìn)了DN的發(fā)生。

　　研究表明，DN時(shí)高糖誘導Akt表達增加，一方面經(jīng)Akt?糖原合成酶激酶3β（GSK?3β）途徑使腎小管上皮細胞Snail1蛋白水平上調，另一方面Akt使TGF?β1表達增加，兩方面同時(shí)加速腎小管上皮細胞轉分化過(guò)程，導致腎纖維化，從而促進(jìn)了DN的進(jìn)展。

　　3.絲裂原活化蛋白激酶38（p38MAPK）：

　　在各種**作用下，p38MAPK 的酪氨酸及蘇氨酸殘基發(fā)生雙磷酸化激活，而后p38MAPK 由細胞質(zhì)進(jìn)入細胞核而發(fā)揮效應。研究表明，在糖尿病患者腎組織中磷酸化p38MAPK 表達明顯升高。

　　在高糖**下，p38MAPK 信號通路介導腎組織TGFβ1的表達增加，骨形成蛋白7 (BMP?7)表達下調、MMP?9、TIMP?1 mRNA 表達改變，共同加速DN 腎纖維化進(jìn)程，參與DN的進(jìn)展。

　　4.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：

　　mTOR是一種絲氨酸、蘇氨酸激酶，是DN發(fā)病機制方面的一個(gè)關(guān)鍵因素，是細胞生長(cháng)、肥大信號通路、胰島素信號通路、炎性反應通路中一個(gè)重要的效應蛋白。

　　其中，小管硬化復合物（TSC）?mTOR信號轉導通路過(guò)度活化在糖尿病肥胖、胰島B 細胞功能衰竭、胰島素抵抗及DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

　　雷帕霉素與細胞FK506結合蛋白特異性結合后阻斷mTOR，減輕DN大鼠尿蛋白，保護及修復DN大鼠足細胞病變，且療效與劑量呈正相關(guān)。

　　七.氧化應激

　　1.活性氧集簇(ROS)：

　　DN的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激密切相關(guān)，ROS 是有氧代謝的活性產(chǎn)物，主要由線(xiàn)粒體產(chǎn)生，介導氧化應激反應。

　　高糖誘導產(chǎn)生過(guò)多的ROS，超過(guò)了機體對其的清除能力，導致糖尿病患者氧化應激增強。超氧化物歧化酶（SOD）在體內自由基的清除和抗氧化機制中發(fā)揮重要作用，Kamel等研究表明，1型糖尿病受試者SOD1 等位基因變異與DN 的流行相關(guān)，并伴隨微量白蛋白尿的發(fā)生和腎小球濾過(guò)率的下降。

　　2.內質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)：

　　缺氧、缺血、Ca2+穩態(tài)失衡、錯誤折疊蛋白的積聚等都可干擾內質(zhì)網(wǎng)正常生理功能，這種亞細胞器病理狀態(tài)稱(chēng)為內質(zhì)網(wǎng)應激。ERS 所導致的糖尿病腎損害過(guò)程中，ERS 被誘導并可能通過(guò)激活凋亡途徑Caspase-12，激活轉錄因子GADDl53、CHOP，引起腎臟細胞丟失過(guò)多，在DN的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

　　3.線(xiàn)粒體損傷：

　　在高糖誘導下，腎臟細胞發(fā)生線(xiàn)粒體損傷，其介導的細胞損傷及凋亡等與DN的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。研究表明，高糖可誘導線(xiàn)粒體形態(tài)發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變以及細胞氧化損傷，可引起腎小管的萎縮和損傷，進(jìn)而引發(fā)細胞凋亡，促進(jìn)DN 的發(fā)生發(fā)展。在高糖誘導下，線(xiàn)粒體ROS 積聚對腎小球系膜細胞、血管內皮細胞及足細胞等均造成氧化損傷，引起腎小球的纖維化，并最終導致腎小球硬化。

　　八.遺傳因素

　　DN 是一種多基因遺傳病，具有確定的遺傳傾向，有很明顯的種族差異及家族聚集性，且DN并不發(fā)生于所有的糖尿病患者。目前已經(jīng)發(fā)現的全基因組連鎖分析表明染色體3q、6p、7p、7q、10q、18q、19q 和22q 與DN 顯著(zhù)連鎖。

　　Wessman等首次發(fā)現染色體22q11與Ⅰ型糖尿病腎病存在顯著(zhù)性連鎖。Mooyaart 等[34]發(fā)現16 個(gè)基因（含21個(gè)變異位點(diǎn)）與DN發(fā)病有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。

　　這些基因及位點(diǎn)主要包括：參與RAAS 的血管緊張素轉化酶（ACE）基因(rs179975)、血管緊張素受體1（AGTR1）基因（rs5186)）、血管緊張素原（AGT）基因（rs699）；參與糖代謝多元醇通路的醛糖還原酶1B1（AKR1B1）基因（CA 重復和rs759853）；參與脂代謝通路的載脂蛋白C1（POC1）基因（rs4420638）和載脂蛋白E（APOE）基因（E2、E3 和E4）；參與炎癥反應的血管內皮生長(cháng)因子A（VEGFA）基因（rs833061）；**（EPO）基因（rs1617640）和CC 亞族趨化因子5（CCR5）基因（rs1799987）；參與氧化應激反應的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARG）基因（rs1801282）、結合珠蛋白（HP）基因（1/2）UNCI3B 基因（rs13293564）和一氧化氮合酶3（NOS3）基因（rs31388808 和rs2070744）。其中，ACE基因與DN的關(guān)聯(lián)研究最多，也最深入。

　　九.自噬

　　細胞中溶酶體蛋白的降解途徑包括自噬途徑和蛋白酶體途徑，其中自噬在清除過(guò)度表達或已損害的蛋白，維持細胞的完整性和細胞內穩態(tài)起著(zhù)極其重要的作用。

　　DN時(shí)蛋白質(zhì)降解途徑，尤其是自噬途徑明顯下調，同時(shí)腎臟細胞凋亡增多，細胞自噬對凋亡細胞及其產(chǎn)物的清除不足，引起損傷蛋白在腎組織的積聚， 導致組織損傷和炎性反應，介導了DN的發(fā)生發(fā)展。

　　總之，引起DN的原因是多方面的，包括代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、炎性反應、氧化應激等多種因素，涉及許多信號傳導通路。他們通過(guò)各自作用以及相互交叉作用共同導致DN的發(fā)生和發(fā)展。

　　近期眾多學(xué)者對DN發(fā)病機制進(jìn)行了大量研究，主要集中在代謝因素、炎性反應、細胞因子和蛋白激酶方面。我們認為，對于DN發(fā)病機制的研究，在遺傳因素、環(huán)境因素以及精神心理因素方面有著(zhù)廣闊的前景，必將成為研究的熱點(diǎn)。對DN發(fā)病機制的進(jìn)一步深入研究，將對尋找本病有效的防止方法具有重要而深遠的意義。