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    21世紀的第一個(gè)10年已經(jīng)過(guò)去，盡管抗腫瘤治療的現狀日新月異，但是我們所面對的現狀仍不容樂(lè )觀(guān)，腫瘤診斷與治療仍是世界性難題。口腔癌是第六位常見(jiàn)惡性腫瘤，90%以上是鱗癌，平均5年生存率不足50%，超過(guò)半數的晚期口腔癌患者生存時(shí)間不足1年，在印度有報道口腔癌占全身腫瘤的40%，近年來(lái)，口腔癌在各個(gè)國家的發(fā)病率呈上升趨勢，而且，年輕人的口腔癌發(fā)病率也呈現出逐漸上升的趨勢，我國口腔癌的實(shí)際病例數居世界前列。口腔癌治療通常需用手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療等綜合治療，這些治療可能會(huì )毀容或造成殘障，既要有效地治療又要最大限度地保留患者的容貌和功能是我們面臨的挑戰。科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展使腫瘤治療的局面有所改觀(guān)，隨著(zhù)對人體解剖學(xué)、手術(shù)學(xué)、腫瘤生物學(xué)等了解的不斷深入，腫瘤學(xué)不再是同病同治的醫學(xué)，除手術(shù)方法和技巧不斷完善和更加精巧、修復效果日趨完美外，多年積累的基礎醫學(xué)成果逐漸轉化，使新的治療方法由實(shí)驗室轉入臨床，現在，已可以根據個(gè)體或腫瘤的不同基因構成，為患者提供更有效的、高度針對性的靶向治療，使患者能夠臨床獲益，通過(guò)不懈的努力一定會(huì )改變口腔癌治療的前景。

    一、口腔癌早期診斷與預防

    疾病的早期診斷和預防是醫學(xué)的重要目標，早期診斷是提高口腔癌患者生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素，真正實(shí)現口腔癌的早期診斷還很困難，需要包括口腔科在內的多學(xué)科醫師通力合作，篩查的重要性無(wú)論如何強調都不過(guò)分，除常規口腔科、耳鼻喉科、消化內科和神經(jīng)內科等檢查外，對口腔黏膜病變要高度重視，白斑、紅斑及扁平苔蘚等最好定期隨訪(fǎng)、嚴密監測，防止原發(fā)疾病發(fā)展。臨床上被忽略的口腔黏膜惡變病例并非罕見(jiàn)。在篩查工作中可用一些輔助方法，如活體組織染色是一種無(wú)創(chuàng )傷的檢查診斷方法。其中，甲苯胺藍染色檢查是一種有效的措施，甲苯胺藍為嗜酸性異染性染料，對細胞核中的DNA和細胞質(zhì)中RNA有強的親和力，染料可以穿透腫瘤細胞著(zhù)色，而正常黏膜不吸收染料。另外有研究提示7種唾液RNA可幫助監測口腔癌，準確率達到91%。

    口腔癌的發(fā)生與吸煙、飲酒、不良飲食習慣以及局部長(cháng)期不良刺激等因素有關(guān)，努力預防口腔癌發(fā)生，口腔醫師責無(wú)旁貸，在醫療工作內外要進(jìn)行科學(xué)普及，大力宣傳戒煙、少飲酒、選擇健康飲食的好處，督促人們保持良好的口腔衛生，消除和減少局部不良刺激，及時(shí)去除不良修復體。挪威的一項研究結果表明吸煙者長(cháng)期服用非甾體消炎藥比不服用者患口腔癌的風(fēng)險低65%，學(xué)者們還注意到在過(guò)去的幾十年間人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）相關(guān)的口腔癌發(fā)病率上升，美國每年上升0.8%，這可能與性交方式改變有關(guān)，口交增加HPV傳播到口咽部的機會(huì )。

    二、口腔癌化療——耐藥與靶向治療

    化療是治療口腔癌的主要手段之一，如同其他腫瘤存在多藥耐藥一樣，口腔癌也會(huì )出現多藥耐藥，多數腫瘤細胞存在內源性和外源性的耐藥，使化療失敗、腫瘤復發(fā)。腫瘤的多耐藥產(chǎn)生機制非常復雜，尚有許多問(wèn)題有待于研究，目前發(fā)現定位于7q21的P糖蛋白和16p131區的MRP-1蛋白與口腔癌多耐藥有關(guān)，前者的靶點(diǎn)藥物是有芳香雜環(huán)、有疏水性以及有正電荷氮殘基的抗癌藥[8-9]，具有天然疏水性的抗癌藥易被泵出細胞外而產(chǎn)生耐藥性，P糖蛋白具有將ATP依賴(lài)性的藥物排出細胞外的功能；MRP-1蛋白是ATP結合域膜轉運蛋白超家族成員，是ATP依賴(lài)的多耐藥相關(guān)藥物泵，其識別與谷胱甘肽結合的藥物如順鉑形成耦合物，使細胞內藥物濃度降低或分布改變。此外，谷胱甘肽S轉移酶及拓撲異構酶Ⅱ等也與口腔癌多耐藥有關(guān)。學(xué)者們經(jīng)過(guò)多年的努力已經(jīng)將逆轉口腔癌多耐藥的逆轉劑發(fā)展到了第三代，在克服以往逆轉劑不良反應的同時(shí)提高了選擇性，但是，臨床應用尚沒(méi)有十分滿(mǎn)意的效果。

    近10余年，尤其是進(jìn)入新世紀以來(lái)，靶向藥物提供了聯(lián)合采用多種治療手段，從多個(gè)信號傳導途徑對腫瘤的生長(cháng)進(jìn)行干預的可能，隨著(zhù)腫瘤分子生物學(xué)研究不斷深入，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡的誘導、血管生成和細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用逐步被了解，針對腫瘤細胞受體、關(guān)鍵基因、調控分子以及激酶等為靶點(diǎn)的靶向藥物逐漸用于臨床并表現出令人滿(mǎn)意的效果。在頭頸部鱗癌治療研究中以絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物是熱點(diǎn)。Akt是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路中的關(guān)鍵分子，在分子水平抑制Akt的活化治療口腔鱗癌可能是一個(gè)可行的方法。分子靶向藥物包括表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）阻斷劑西托昔、尼妥珠，針對特定細胞標志物的單克隆抗體，抗腫瘤血管生成的藥物貝伐單抗，針對某些癌基因和癌的細胞遺傳學(xué)標志的藥物塞來(lái)昔布以及抗腫瘤疫苗和基因治療等。靶向藥物的出現是腫瘤治療的一個(gè)重要進(jìn)展，對于傳統的細胞毒藥物是一次革命。它是干擾腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的異常信號通路，具有較強的針對性、較高的效率和較小的不良反應。以往關(guān)于頭頸腫瘤不同化療方案治療的隨機試驗表明化療提高患者的總生存期有難度，在復發(fā)的患者中吉非提尼（易瑞沙）的靶向治療與傳統標準化療相比生存期無(wú)改善，而且易出血。在常規治療時(shí)配合西妥昔能夠提高生存率，臨床研究表明在初治復發(fā)或晚期的口腔癌化療中加入EGFR靶向藥物西妥昔使生存期得到延長(cháng)，初始化療加上西妥昔可以使口腔癌的生存期延長(cháng)20%。西妥昔是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，是一種對鉑類(lèi)治療無(wú)效的復發(fā)或轉移性頭頸腫瘤的單一靶向藥物，競爭性抑制EGFR及其配體的結合，阻斷受體相關(guān)酶的磷酸化，抑制細胞生長(cháng)，誘導凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和VEGF的生成。尼妥珠同樣是人源化單克隆抗體，阻斷由EGFR與其介導的下游信號轉導通路，小分子酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼可以選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶，減少EGFR磷酸化，導致細胞停止生長(cháng)[17]。而利用貝伐聯(lián)合厄洛替尼治療復發(fā)或轉移性頭頸癌也獲得有效的臨床效果。

    三、抗腫瘤前藥和基因治療

    在腫瘤學(xué)、基因學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及藥物化學(xué)等發(fā)展和交叉融合的基礎上，抗腫瘤前藥的研究為腫瘤的靶向藥物治療提供了更廣闊的前景，而基因治療也屬于靶向治療。大多數化療藥物無(wú)選擇性，毒副作用較大，在體內代謝較快，藥物治療效果較低。為了克服這些不足，學(xué)者們將前藥與腫瘤治療結合，設計具有靶向性的抗腫瘤前藥，將導向物、酶和前藥三者結合，通過(guò)導向物將藥物活化酶靶向送到腫瘤部位，在腫瘤部位占優(yōu)勢的酶催化下，前藥經(jīng)代謝產(chǎn)生具有細胞毒性的活性成分，由于其在腫瘤部位產(chǎn)生，降低了對正常組織的毒性。但是，在長(cháng)期治療中，抗體導向酶活化前藥應用后抗體酶復合物的免疫原性使治療效果降低，基因導向酶前藥的應用后抗基因抗體選擇、基因靶向轉運有明顯不足，而以病毒為載體的基因導向酶前藥則顯示出一些弱點(diǎn)，如病毒攜帶物僅指向正在分裂的細胞，在迅速生長(cháng)的腫瘤內正在分裂的細胞最多僅占20%。

    20世紀末，P53被證明為抑癌基因，其在口腔癌發(fā)生展發(fā)展過(guò)程中起重要作用，1995年美國FDA批準了用重組腺病毒P53治療肺癌和頭頸腫瘤。1997年，美國、加拿大和歐盟開(kāi)始了重組腺病毒P53治療復發(fā)性頭頸鱗癌的Ⅱ期臨床試驗，2000年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗，國內也已開(kāi)始臨床應用，用藥途徑主要是瘤內注射、手術(shù)中切緣注射結合放療或化療。在腫瘤切緣經(jīng)病理檢查證實(shí)陰性的情況下還可能存在分子水平異常，導致腫瘤復發(fā)。切緣注射重組腺病毒P53后進(jìn)一步聯(lián)合放療、化療可有效抑制殘存或潛在的腫瘤細胞，其可能引起腫瘤細胞周期阻滯、抑制腫瘤細胞生長(cháng)、誘導腫瘤細胞凋亡、下調多耐藥基因、增強腫瘤細胞對放療或化療藥物敏感性。

    四、口腔癌放療與近距離治療

    放射治療在口腔癌治療中占有重要地位，目前，盡管醫學(xué)影像取得了令人矚目的進(jìn)展，但是無(wú)論是CT、MRI、PET、PET-CT還是PET-MRI均難以顯示散在的腫瘤細胞。有研究顯示在腫瘤外5 cm處還可以見(jiàn)到散在的腫瘤細胞，很多手術(shù)中切緣陰性的患者術(shù)后出現復發(fā)，而80%的放射致死劑量足以殺滅在腫瘤外組織中散在的腫瘤細胞，術(shù)后放療可以明顯降低口腔癌復發(fā)率或者推遲復發(fā)發(fā)生。高精確度的現代放射治療技術(shù)如三維適形放射治療和調強放射治療技術(shù)的應用減少了靶區周?chē)＝M織的放射劑量，降低并發(fā)癥，改善患者的生存質(zhì)量，從而提高治療效果。長(cháng)期以來(lái)外照射是放射治療的主要手段，近來(lái)，近距離放射治療中組織間永久植入方式應用日益增多。與外照射治療相比，放射粒子植入有其自身的優(yōu)點(diǎn)，適于殺傷接受致死放射劑量水平以下治療后具有較強的修復能力的腫瘤以及分化程度高和生長(cháng)緩慢的腫瘤。放射粒子植入治療的效果優(yōu)于外照射治療，國內外學(xué)者均報道了利用近距離放射治療治療口腔癌可獲得滿(mǎn)意療效。國內目前應用最多的是125I粒子，125I粒子持續放射低劑量（35.5 keV）γ射線(xiàn)，直接作用于DNA分子鏈，使單鏈和雙鍵斷裂，同時(shí)還可使體內水分子電離，產(chǎn)生自由基與生物大分子結合，殺傷腫瘤細胞，粒子發(fā)出的γ射線(xiàn)有效輻射距離僅2 cm，植入組織間，在靶區內具有適宜劑量，而周?chē)＝M織中放射劑量很小，減少了對正常組織的損傷，使治療比明顯提高，持續照射具有較高生物效應；103鈀（103Pd）半衰期更短，初始劑量高于125I 3倍，具有更明顯的生物學(xué)優(yōu)勢，可用于分化差、增長(cháng)快的腫瘤，已進(jìn)入臨床應用。一般來(lái)說(shuō)再放療可以減少局部復發(fā)風(fēng)險，但是生存期無(wú)改善，術(shù)后輔助化療加放療能夠提高疾病控制率，更新的放療技術(shù)使得額外的放療或再放療成為可能，而放療質(zhì)量和對治療方案的依從性影響腫瘤控制，導致生存率差異。同期放化療可能具有疊加或協(xié)同作用，但是不良反應和全身并發(fā)癥較多，臨床上不是常規治療方案，放射治療與靶向治療結合可能會(huì )明顯提高治療效果，放射治療和基因治療結合也可能使治療的靶向性和可控性明顯提高。

    總之，許多腫瘤開(kāi)始治療時(shí)能獲得成功，但如何阻止腫瘤復發(fā)面臨巨大挑戰。腫瘤復發(fā)后，常治療無(wú)效而最終導致死亡。隨著(zhù)科學(xué)發(fā)展，口腔癌的早期診斷和預防水平有所提高，腫瘤治療已取得重大進(jìn)展，許多新的治療手段能夠延長(cháng)患者生存期，減少腫瘤復發(fā)，治療上更傾向于腫瘤細胞表面特異性分子標志的靶向性治療，但是，尚需要大樣本資料分析驗證，開(kāi)展大協(xié)作，進(jìn)行規范的臨床治療研究，科學(xué)評價(jià)治療效果。越來(lái)越多的患者長(cháng)期帶瘤生存，保證患者獲得高質(zhì)量的治療和提高患者生活質(zhì)量同等重要，對腫瘤患者的長(cháng)期康復性治療需求需要更深入地理解。

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