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    骨肉瘤（osteosarcoma）是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤，以能產(chǎn)生骨樣組織的梭形基質(zhì)細胞為特征，又稱(chēng)成骨肉瘤，占原發(fā)惡性骨腫瘤的20%，是青少年最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤，70%～80%的患者發(fā)病年齡在10～25歲，年發(fā)病率約為（1～3）/100萬(wàn)人。骨肉瘤的好發(fā)部位為長(cháng)管狀骨的干骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端，發(fā)生在脊柱、骨盆和骶骨的骨肉瘤少見(jiàn)。絕大多數患者為單發(fā)病灶。患者起病時(shí)無(wú)典型臨床癥狀，僅為局部疼痛和腫脹，有時(shí)伴關(guān)節功能障礙，極少數以病理性骨折就診，容易于外傷或生長(cháng)痛混淆，惡性程度高，早期極有可能發(fā)生肺轉移。

    骨肉瘤多發(fā)生于兒童和青少年，嚴重威脅他們的健康和生命，是家庭和社會(huì )的災難。因此盡快提高骨肉瘤診療水平，是一項迫切的任務(wù)。在20世紀70年代化療出現之前，肢體骨肉瘤以截肢為主，患者不但承受肢體的殘缺和巨大的心理創(chuàng )傷，80%的患者仍不可避免的死于肺轉移。當新輔助化療出現，采用術(shù)前化療、手術(shù)和術(shù)后化療的綜合治療，骨肉瘤的5年生存率大大提高，由低于20%升高到50%～60%，并且90%以上的肢體骨肉瘤患者可行保肢治療，采用不同的重建方法，使保留的肢體獲得較為滿(mǎn)意的功能。

    一、新輔助化療

    骨肉瘤治療水平的提高首先歸功于新輔助化療，Rosen于1979年提出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）的概念，即在既往術(shù)后化療的基礎上加用術(shù)前化療。術(shù)前化療有利于殺滅全身微小轉移瘤，減小原發(fā)腫瘤的體積，使保肢手術(shù)易于實(shí)施；根據術(shù)后腫瘤壞死率指導術(shù)后化療，從此保肢代替了大部分截肢，就診時(shí)無(wú)肺轉移的患者五年生存率提高到60%左右，因此新輔助化療的應用成為了骨肉瘤治療史上的重要里程碑。目前骨肉瘤新輔助化療方案主要為大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿霉素（ADM）、順鉑（CDP）和異環(huán)磷酰胺（IFO）四個(gè)藥物。

    術(shù)前化療有效的患者臨床表現為疼痛減輕、關(guān)節活動(dòng)度增加、患肢周徑縮小；影像學(xué)表現為X線(xiàn)片顯示腫瘤范圍縮小，腫瘤邊緣出現鈣化或骨化，CT及血管造影顯示腫瘤新生血管減少或消失，MRI檢查顯示腫瘤軟組織包塊縮小、與周?chē)M織的邊界清晰，同位素掃描顯示放射性核素的濃集明顯變淡或消失；實(shí)驗室檢查中，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶是否下降也是觀(guān)察療效的指標之一；術(shù)前化療最重要、最敏感、最客觀(guān)的評估標準是腫瘤對化療藥物的組織學(xué)反應，也是指導術(shù)后化療的依據。依據Huvos等制定的腫瘤對化療反應的組織學(xué)分級，腫瘤壞死率>90%為化療效果好，壞死率<90%為化療效果差，術(shù)前化療后腫瘤壞死率高的骨肉瘤患者的預后較好，對于化療效果差的患者應調整術(shù)后化療方案。

    Ferrari等的最新研究中對246例無(wú)轉移的肢體骨肉瘤患者隨機采用HD-MTX、ADM、CDP三藥化療或聯(lián)合IFO行四藥化療，結果顯示兩組患者5年無(wú)瘤生存率分別為64%和55%，兩組數據無(wú)統計學(xué)差異，并認為只有當患者術(shù)前化療效果差，才考慮應用IFO。Petrilli等在傳統的四藥方案中增加了卡鉑和表柔比星，患者的5年無(wú)瘤生存率和總體生存率分別為45.5%和60.5%，與傳統的四藥方案相比，患者預后并未改善，認為卡鉑和表柔比星不適于作為一線(xiàn)化療藥物。

    雖然化療在骨肉瘤的治療中具有舉足輕重的作用，但目前骨肉瘤化療的總體有效率仍徘徊在60%左右，骨肉瘤的化療已進(jìn)入平臺期。骨肉瘤化療效果的改進(jìn)仍需要開(kāi)發(fā)新的化療方案和新的化療藥物。日本學(xué)者報道咖啡因可以增加化療的效果，對于轉移和未轉移的骨肉瘤都有效果，但其作用沒(méi)有得到國際的公認。美國紐約Sloan-kettering癌癥中心嘗試在化療過(guò)程中加用三肽磷脂酰乙醇胺（liposomal muramyl t**eptide phosphatidylethanolamine,L-MTP-PE）。L-MTP-PE是一種非特異性免疫調節劑，為合成的細菌細胞壁衍生物，能夠刺激巨噬細胞和單核細胞調節體內免疫反應。最新Sloan-kettering癌癥中心發(fā)表的文章表明，5年生存率可提高到78%，患者死亡的風(fēng)險減低33%。該藥已批準在歐洲使用[6]。

    二、保肢手術(shù)治療

    保肢是目前肢體骨肉瘤外科治療的主流。保肢治療的原則是保肢治療與截肢在生存率上基本相同，廣泛外科邊界完整切除是控制局部復發(fā)的關(guān)鍵[7]。現在大多數治療中心對90%以上的患者均采用保肢治療。

    保肢治療手術(shù)指征：
    （1）Enneking分期A(yíng)期，對化療反應好的B期，主要的血管、神經(jīng)未受累；
    （2）全身的情況及局部的軟組織條件允許，可以達到廣泛性切除；
    （3）無(wú)轉移病灶或轉移病灶可以治愈；
    （4）患者有強烈的保肢愿望；
    （5）經(jīng)濟上能承受高強度的化療。

    保肢手術(shù)最基礎的要求是腫瘤大塊切除，原則上是在腫瘤所有方向上都保留一層正常組織，這種切除一般屬于廣泛切除，有時(shí)也可邊緣性切除，特別是在腫瘤與神經(jīng)、血管之間。為避免腫瘤組織遺留和術(shù)中擴散，原則上切除的組織應包括腫瘤和周?chē)＼浗M織，以及活檢切口周?chē)能浗M織，即在正常組織內手術(shù)，避免手術(shù)器械直接接觸腫瘤。骨的截除水平應距骨肉瘤兩端3～5 cm，此水平可根據X線(xiàn)平片、CT、MRI確定。最新的發(fā)展是計算機導航的出現，達到更精確的切除。現在國內也逐漸在開(kāi)展計算機導航技術(shù)。

    腫瘤切除后將形成較大的骨與軟組織缺損，目前常用的重建方法有瘤段骨滅活再植、異體骨移植、自體骨移植、人工假體置換等。

    瘤段骨滅活、原位再植的優(yōu)點(diǎn)是手術(shù)簡(jiǎn)便、費用低廉，無(wú)需考慮骨匹配，滅活骨由于免疫學(xué)及結構上與宿主骨十分匹配，也有一定的使用價(jià)值。瘤段骨滅活再植的不足是存在腫瘤局部復發(fā)，且在骨的重新修復過(guò)程中易強度下降，極易發(fā)生骨折，不適于骨質(zhì)明顯破壞的患者。丁易等總結了117例骨肉瘤患者采用瘤段骨酒精滅活再植術(shù)治療，結果顯示5年生存率為61%，局部復發(fā)34例，發(fā)生肺轉移37例。

    異體骨移植的并發(fā)癥包括腫瘤復發(fā)、感染、骨不愈合和關(guān)節不穩定。Campanacci等對25例兒童膝關(guān)節周?chē)侨饬龌颊卟捎卯愺w骨移植治療，腫瘤位于股骨遠端和脛骨近端的患者異體骨5年存活率分別為70%和45%，治療的主要并發(fā)癥是移植物骨折和感染。

    人工假體置換是目前保肢治療中最廣泛采用的方法，其優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后早期恢復骨骼的穩定性和關(guān)節活動(dòng)，有良好的近期功能。骨肉瘤的好發(fā)部位為膝關(guān)節周?chē)壳跋リP(guān)節假體也逐步發(fā)展為組配式、旋轉鉸鏈型膝關(guān)節假體，與膝關(guān)節正常的生物力學(xué)更加接近，明顯減少了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，假體5年生存率達72%～93%。對于10歲左右的兒童，考慮到全膝關(guān)節置換術(shù)后可能出現肢體不等長(cháng)的問(wèn)題，國內外逐步開(kāi)展股骨下段或脛骨上段半關(guān)節假體或可延長(cháng)假體。半關(guān)節假體可以保留膝關(guān)節一側的骨骺，雖然面臨膝關(guān)節不穩定的情況，但對于肢體不等長(cháng)也是一種解決方法。國內應用較多，由于兒童的適應能力很強，患兒可以獲得較好的臨床效果。可延長(cháng)假體是一個(gè)發(fā)展趨勢，但由于價(jià)格昂貴，國內應用相對較少，但由于可以定期延長(cháng)假體很好地解決肢體不等長(cháng)，是兒童假體發(fā)展的趨勢。

    三、放射治療

    骨肉瘤對放射治療并不敏感，放射治療一般不作為常規使用，僅作為患者無(wú)法手術(shù)治療，暫時(shí)止痛的一種姑息治療手段。153Sm-EDTMP是一種親骨性放射性治療藥物，對疼痛和轉移灶的縮小或消失有較好的療效。Anderson等用153Sm-EDTMP和99Tcm-MDP很好地緩解了骨肉瘤患者的癥狀。

    四、骨肉瘤肺轉移的研究進(jìn)展

    如今限制骨肉瘤患者生存率進(jìn)一步提高的“瓶頸”是骨肉瘤肺轉移的發(fā)生，大約15%的骨肉瘤患者在就診時(shí)就已有影像學(xué)可發(fā)現的肺轉移灶，而25%～40%的患者在治療過(guò)程中或治療結束后會(huì )出現影像學(xué)可發(fā)現的肺轉移灶，因此，超過(guò)50%的患者可能出現肺轉移。

    骨肉瘤患者出現肺轉移，往往需要改變化療方案，化療方案的改變包括化療藥物的劑量加大和采取二線(xiàn)化療藥物，但效果一般不理想。Kimura等采用CDP、多柔比星、IFO、依托泊苷（etoposide，VP-16）、咖啡因聯(lián)合手術(shù)治療伴肺轉移的骨肉瘤患者，結果提示咖啡因可增強化療效果，提高伴肺轉移患者的生存率，但目前關(guān)于咖啡因的文獻報道幾乎僅見(jiàn)于日本學(xué)者，其他國家的學(xué)者鮮有研究。北京大學(xué)人民醫院骨腫瘤科對32例手術(shù)治療后出現無(wú)法切除轉移病灶的骨肉瘤與尤文肉瘤轉移患者予以三氧化二砷、VP-16和紫杉醇的化療方案，結果顯示1年生存率為93%，其中5例患者的轉移瘤消失，無(wú)新發(fā)病灶，取得了較好的近期治療效果。現在對于骨肉瘤肺轉移沒(méi)有統一的二線(xiàn)化療方案，Bacci認為肺轉移患者的5年無(wú)瘤生存率僅為18.5%，單發(fā)肺轉移瘤患者的5年生存率明顯高于多發(fā)肺轉移瘤者，并認為對于達到手術(shù)完全切除轉移瘤的患者，二線(xiàn)化療藥物的應用并未影響患者的生存率。

    因此國外最新的研究認為，對骨肉瘤肺轉移的病灶進(jìn)行以手術(shù)切除為主的綜合治療可以使患者可能獲得長(cháng)期生存，平均生存時(shí)間由10.1個(gè)月延長(cháng)到33.6個(gè)月，5年生存率提高到43.6%，10年生存率達到32%。如果病灶可以切除且患者的身體情況和肺功能能夠耐受切除手術(shù)時(shí)，手術(shù)切除受累的肺組織是最佳的治療方式。有1個(gè)或少于4個(gè)可切除肺轉移灶的患者的生存率與無(wú)轉移灶患者的生存率差別不大。通過(guò)多因素統計學(xué)分析顯示，決定療效的最主要的因素是病灶完全清除的可能性，而患者的年齡、性別、轉移性病灶的組織學(xué)類(lèi)型和分級以及患者接受反復切除的手術(shù)次數并不影響患者的5年生存率。

    積極手術(shù)切除肺轉移灶可以改善患者的預后。當前多數學(xué)者認可肺轉移瘤切除的指征包括：
    （1）原發(fā)瘤必須完全控制或控制6個(gè)月以上；
    （2）沒(méi)有無(wú)法控制的肺外轉移；
    （3）轉移瘤能夠被徹底切除；
    （4）預計術(shù)后能保留足夠的肺組織；
    （5）患者能耐受手術(shù)；
    （6）預期生存期大于3個(gè)月。

    針對骨肉瘤發(fā)病和肺轉移機制進(jìn)行的研究是當前熱點(diǎn)。其中針對轉移機制的研究是希望通過(guò)發(fā)現促成骨肉瘤轉移的特定基因，針對這些基因進(jìn)行靶向治療，來(lái)改善患者預后。如Ezrin、CXCR4、VEGF、THBS3、TEM7、PTHR1、COPS3、組織蛋白酶K、細胞色素P450、WT1、MTA1和COX-2等。如何將基因研究安全有效地應用于臨床，將與肺轉移密切相關(guān)的多基因聯(lián)合構成預測肺轉移的預測指標，發(fā)現新的預防和治療肺轉移的靶點(diǎn)，既是我們當前面臨的問(wèn)題也是未來(lái)研究的重點(diǎn)，對骨肉瘤生存率的提高具有重大的臨床意義。

    五、結語(yǔ)

    目前骨肉瘤患者的綜合治療仍是以術(shù)前、術(shù)后化療，外科手術(shù)治療為主，治療效果較過(guò)去已有提高，但近年來(lái)骨肉瘤的治療遇到了瓶頸，尤其對于有肺轉移及化療耐藥的患者的治療，需要研發(fā)新的藥物和治療策略；而免疫治療、基因治療仍處于探索階段，實(shí)際臨床應用較少。相信隨著(zhù)化療耐藥性、基因治療和分子靶向治療臨床研究應用的進(jìn)展，會(huì )為骨肉瘤患者提供新的、更有效的綜合治療方法，骨肉瘤治愈率必然逐步提高。（中華臨床醫師雜志2012年9月，6卷17期 燕太強，梁偉民，郭衛 北京大學(xué)人民醫院）