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    一、概述

    隨著(zhù)診斷、監護、藥物治療、外科及導管技術(shù)的進(jìn)步，先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）生存率不斷提高。但與常人比較，因缺損無(wú)法修補、術(shù)后殘存心臟或非心臟病變以及藥物副作用等原因，CHD患者的功能狀態(tài)常受限制。CHD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertention，PAH）是最常見(jiàn)的嚴重病殘和死亡原因之一，30%未手術(shù)的CHD患者將出現PAH，手術(shù)存活者中PAH發(fā)生率約為15%。此病可見(jiàn)于多種情形，包括：與大分流量有關(guān)的動(dòng)力性PAH，術(shù)后早期或反應性PAH，術(shù)后晚期PAH，少見(jiàn)CHD中的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）正常或輕度升高，以及反向分流（即艾森曼格生理，Eisenmenger physiology）。過(guò)去CHD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（CHD-PAH）曾被歸于原發(fā)性肺高壓（IPAH），其實(shí)與后者相比，其在病因學(xué)機制、治療目標和方案以及結果均有不同。因此，近來(lái)CHD-PAH作為獨立病種分類(lèi)，并依據復雜程度、缺損大小、合并心外畸形以及解剖修補狀態(tài)而進(jìn)一步細分。

    二、動(dòng)力性

    解剖缺損的類(lèi)型和大小及分流量是體循環(huán)-肺循環(huán)間分流相關(guān)的PAH發(fā)展的危險因素。分流使肺血流量和（或）肺動(dòng)脈壓力增加，促使剪應力增加，血管結構發(fā)生改變，如血管中層增厚，嚴重病例中存在叢狀病損。多種介質(zhì)和受體表達增加，如內皮素-1、內皮素B和（或）內皮素A受體、血管緊張素-Ⅱ和緊張素A和B受體。一些信號分子表達增加，如鈣依賴(lài)的鉀離子通道、5型磷酸二酯酶、可誘導的NO合成酶、血管生成素-1。其中，內皮素在CHD-PAH病因學(xué)上起關(guān)鍵作用。

    動(dòng)力性PAH的發(fā)展也依賴(lài)于特殊的心臟解剖畸形。永存動(dòng)脈干發(fā)生PAH的危險非常高，而室間隔和房間隔缺損則分屬中度和低度風(fēng)險。解剖畸形本身也決定癥狀出現的年齡，房室間隔缺損、永存動(dòng)脈干、大血管錯位、大動(dòng)脈導管未閉以及室間隔缺損出現癥狀最早。

    臨床發(fā)現，在肺血管病損“固定”之前手術(shù)，由分流增加引起的PAH是可逆轉的，但對病損何時(shí)“固定”的判斷更多依賴(lài)于經(jīng)驗。心導管檢查是診斷PAH的金標準，可測算肺血流量（Qp），明確Qp的來(lái)源，測定各肺段阻力及肺靜脈壓力，估測PAH可逆性和成功手術(shù)的可能性。目前許多中心使用術(shù)前PVR<15 Wood 單位和肺循環(huán)/體循環(huán)阻力比≤2/3作為可獲得良好手術(shù)結果的臨界值，但各中心又常根據具體解剖畸形和對急性藥物試驗的不同反應，對此值的選擇有上下變動(dòng)。靶向藥物治療（如前列環(huán)素靜脈注射）或導管介入（或兩者同時(shí)）可阻止肺血管病的進(jìn)展，隨后對患者重新評估，若心功能或血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改善，可重新考慮手術(shù)。

    三、術(shù)后早期反應性

    體外循環(huán)術(shù)后早期肺血管反應性明顯升高，使PVR增加，導致急性右心功能不全。同時(shí)，氣管周?chē)M織水腫，氣道阻力增加，使氣血比例失調增加，影響氣體交換，最終造成肺泡水腫和心力衰竭。術(shù)前通過(guò)運動(dòng)或急性肺血管擴張試驗可證實(shí)存在高流量介導的動(dòng)力性PVR增加。

    內皮細胞功能不全在術(shù)后早期肺高壓病因中起關(guān)鍵作用，碳烯酸產(chǎn)量失衡，NO合成酶受損，促進(jìn)血管收縮和增生。內皮素合成增加和清除減少也與此有關(guān)。

    治療主要策略是降低肺動(dòng)脈壓，減輕右心室后負荷，維持體液平衡，降低兒茶酚胺水平。選擇合理藥物應用，可改善術(shù)后右心室和房室瓣功能，逆轉肺高壓危象。近年臨床試用新型肺血管擴張劑，包括前列環(huán)腺

    素類(lèi)似物（如伊洛前列素、伊前列醇）、內皮素受體拮抗劑（如波生坦、西他生坦）和磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非），取得不錯療效[5]。吸入性血管擴張劑，如吸入性NO或吸入性依前列醇，較靜脈應用的血管擴張劑有更高的肺選擇性，可通過(guò)改善氣血比例提高氣體交換能力。維持體動(dòng)脈壓對保證急性右心衰竭中的冠狀動(dòng)脈灌注極重要，可選用去甲腎上腺素以及多巴類(lèi)藥物，使得術(shù)后PAH相關(guān)的死亡率大為降低。非選擇性肺血管擴張劑（如血管緊張素轉化酶抑制劑或β受體阻滯劑）常無(wú)效果，也應避免用有負性肌力作用的鈣通道阻滯劑。

    四、術(shù)后晚期

    臨床對術(shù)后晚期肺高壓的了解不多。與反應性PAH的區別在于，雖然成功渡過(guò)術(shù)后早期階段，但肺高壓繼續發(fā)展或持續存在。原因可能與手術(shù)時(shí)機過(guò)遲、手術(shù)可能性的誤判、增加的右心室后負荷長(cháng)期作用導致結構重塑不可逆轉等有關(guān)。治療方法主要是肺血管靶向活性藥物的長(cháng)期應用，晚期需肺或心肺移植。

    CHD患者可能還隱藏有造成PAH的其他多種因素，包括長(cháng)期體循環(huán)后負荷增加使左心室肥厚、左側房室舒張功能不全、瓣膜異常、肺靜脈高壓或梗阻。針對這些因素，采用積極藥物治療，包括利尿劑、減輕心臟重塑藥物（血管緊張素轉化酶拮抗劑或鈣通道阻滯劑）以及抗凝治療，能使結構重塑性改變發(fā)生逆轉。

    五、PVR正常至輕度異常狀態(tài)

    指依賴(lài)于低PVR方可生存的狀態(tài)，如腔肺吻合術(shù)（雙向Glenn分流術(shù)和各類(lèi)Fontan術(shù)）后的三尖瓣閉鎖或其他類(lèi)似的單心室生理的患者。此時(shí)右心室被繞過(guò)，肺循環(huán)缺少脈沖搏動(dòng)性血流而直接與體靜脈連接，系統循環(huán)的維持完全依賴(lài)于左心室功能，PVR增加可影響左心室充盈。因此，保持一個(gè)低PVR狀態(tài)至關(guān)重要。

    腔肺吻合術(shù)后的生理特點(diǎn)是因肺循環(huán)和體循環(huán)對激發(fā)血管活性的反應不同，可導致血流在兩者間重新分布。如高碳酸血癥、酸中毒以及缺氧，可降低腦血管阻力，使腦血流量增加，肺血流量減少。反之，低碳酸血癥、堿中毒、高氧可增加腦血管阻力，降低PVR，使血流從腦到肺重新分布。

    因單心室生理本身的功能限制，腔肺吻合術(shù)后心臟功能難達正常，對這類(lèi)患者是否需長(cháng)期使用藥物以保持低PVR仍有爭議。

    六、艾森曼格生理

    艾森曼格生理是指在出生后有體循環(huán)至肺循環(huán)大分流量的患者中，出現雙向或右向左為主的分流狀態(tài)，伴有對氧無(wú)反應的低氧血癥和PAH。可見(jiàn)于簡(jiǎn)單畸形，如房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導管未閉，也可見(jiàn)于復雜病變，如房室間隔缺損、圓錐室間隔缺損（包括永存動(dòng)脈干和法樂(lè )四聯(lián)癥）以及單心室等。中等或大的間隔缺損患者艾森曼格生理可能出現較晚，常因懷孕致血流動(dòng)力學(xué)負荷改變而被發(fā)現。

    活動(dòng)后呼吸困難是艾森曼格生理最常見(jiàn)癥狀，還有心悸、水腫、咯血、暈厥等，在20～30歲后病殘率明顯增加。與IPAH或其他類(lèi)型的繼發(fā)性PAH相比，艾森曼格生理常還伴有其他并發(fā)癥。低氧血癥引起繼發(fā)性紅細胞增多，增加血液黏度，造成血液淤滯，對腦血管、腎臟和肺也可造成損傷。血管內液體潴留和體靜脈壓力增高可使肝功能異常，高尿酸血癥可引起痛風(fēng)，是否促進(jìn)出血性疾病的發(fā)生尚無(wú)定論。右心室張力過(guò)大所致的心肌缺血、肺動(dòng)脈擴張壓迫冠狀動(dòng)脈或血管硬化等，都可造成心肌缺血性胸痛。死因包括心律失常造成的猝死、頑固性右心衰竭、支氣管動(dòng)脈破裂或肺梗死引起的咯血以及妊娠并發(fā)癥。因體靜脈和動(dòng)脈循環(huán)有直接交通，發(fā)生反常（paradoxical）栓子可引起中風(fēng)和腦膿腫，甚至死亡。心功能分級較差是死亡的重要預測因子。

    艾森曼格生理的診斷需要詳細詢(xún)問(wèn)病史，透徹了解解剖畸形以及先前的干預措施。多種顯影技術(shù)，如超聲心動(dòng)圖造影、核素掃描、CT血管成像以及MRI，均可用于明確心房、心室或大血管水平的血管內分流。心導管檢查對明確PAH嚴重程度和分流量是必須的，可采用右心導管，但左心導管可更好地顯示解剖結構，精確測量左心室舒張末壓。

    多種因素可促使艾森曼格生理中PAH進(jìn)一步惡化，如妊娠、液量增加、左心充盈壓增加、左心室舒張功能不全、梗阻性CHD、高血壓、紅細胞增多癥和血黏度增加、高凝狀態(tài)、急性感染以及心律失常等。艾森曼格生理所致的青紫患者，紅細胞增多常保持穩定，若非如此，應考慮是否出現感染、營(yíng)養不良等其他問(wèn)題。

    隨著(zhù)對艾森曼格生理中PAH和肺動(dòng)脈下心室衰竭認識的提高，其治療方法也不斷改進(jìn)，有多種治療措施可供選擇，包括氧療、放血后等容液體替代、抗凝、利尿劑、大劑量鈣通道阻滯劑和（或）肺/心移植等。但要注意，每種方法都有適應局限性。氧療的優(yōu)點(diǎn)存在爭議，即使高流量氧供，分流量大的患者仍有嚴重的低氧血癥。同樣，鈣通道阻滯劑也不盡是優(yōu)點(diǎn)，有時(shí)甚至出現病情惡化。華法林抗凝廣泛應用于CHD-PAH患者中，在成年艾森曼格生理患者中，因肺血管內皮有局部血栓形成可能，故推薦采用抗凝治療。此類(lèi)患者的肺/肺心移植術(shù)有較高的圍手術(shù)期死亡率，且臨床發(fā)現有些患者盡管缺氧嚴重，但生存時(shí)間仍較長(cháng)，很難預測艾森曼格生理患者移植生存率，因此除非病情急切需要，應盡力推遲手術(shù)時(shí)間。

    艾森曼格生理的藥物治療更多地關(guān)注于肺動(dòng)脈靶向治療的安全性，因其也是潛在的體循環(huán)血管擴張劑，可增加右向左分流量。在包括艾森曼格生理患者的CHD-PAH病例研究中，肺動(dòng)脈靶向治療藥物（靜脈前列腺環(huán)素、皮下用曲普地尼、吸入性伊洛前列素和口服貝前列素、波生坦或西地那非）可顯著(zhù)改善血流動(dòng)力學(xué)和運動(dòng)能力。

    CHD中的波生坦BREATHE-5試驗，是首個(gè)針對艾森曼格生理患者的特異性藥物隨機對照試驗，短中期隨訪(fǎng)中，波生坦安全有效，肺血流動(dòng)力學(xué)、6 min步行距離和WHO/NYHA功能分級都有改善，為波生坦作為改善CHD-PAH患者心功能和延長(cháng)生存率的一線(xiàn)治療藥物提供了依據。目前資料中前瞻性研究還較少，因此利用這些試驗作為指導艾森曼格生理患者的治療效果尚待進(jìn)一步論證。

    七、結論

    CHD-PAH是常見(jiàn)PAH類(lèi)型。臨床表現、嚴重程度、對藥物治療的反應以及結果，依據特殊解剖病變，肺循環(huán)流量和壓力，以及其他因素的不同而呈多種變化。患者應接受仔細評估，包括顯像、導管測算嚴重程度和肺血流動(dòng)力異常的性質(zhì)。只要肺血管病損改變不是“固定”的，手術(shù)糾治畸形是有希望使肺血管發(fā)生逆轉的，但對邊緣患者的術(shù)前評估上還有不少困難。如果不適合手術(shù)或術(shù)后功能未得到改善，許多患者可采用PAH靶向藥物治療；對特殊的頑固性PAH患者，肺或肺、心臟聯(lián)合移植仍是最佳的治療方法。（先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓 白凱）