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    近年來(lái)，耐藥結核病尤其是耐多藥結核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）和廣泛耐藥結核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）的流行與傳播引起了全球各國學(xué)者的極大關(guān)注。耐藥結核病的治療已成為結核病控制工作中亟待解決的難題。目前，耐藥結核病的綜合性治療包括化學(xué)治療、免疫治療、萎陷療法、介入治療、外科手術(shù)、中醫藥治療和營(yíng)養支持等已取得了突破性進(jìn)展，極大地提高了耐藥結核病的治療成功率。本文簡(jiǎn)要介紹耐藥結核病的綜合治療。

    一、耐藥結核病的定義

    1. 單一耐藥結核病：是指結核病患者排出的結核分枝桿菌（MTB）對一種抗結核藥物耐藥。

    2. 多耐藥結核病：是指結核病患者排出的MTB對至少兩種抗結核藥物耐藥，但不包括同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥者。

    3. MDR-TB：是指結核病患者排出的MTB至少對包括異煙肼和利福平耐藥者。

    4. XDR-TB：2006年10月在日內瓦會(huì )議上WHO將XDR-TB定義為：在MDR-TB的基礎上，還對氟喹諾酮類(lèi)藥物中的一種以及至少對以下三種注射藥物：卷曲霉素（Cm）、卡那霉素（Km）和丁胺卡那霉素（Amk）中的一種產(chǎn)生耐藥的結核病。XDR-TB是目前最為嚴重的一種結核病，治愈率很低，病死率極高[5]。

    二、耐藥結核病產(chǎn)生的原因

    1. 治療方案不合理：
    （1）藥物聯(lián)合的不合理、不恰當；
    （2）用藥劑量不足，服藥方法不當；
    （3）療程不足或間斷用藥；
    （4）對失敗和復發(fā)的病例處理不當。

    2. 結核病控制措施的薄弱和不足：是耐藥結核病發(fā)生的重要因素，麻痹和盲目樂(lè )觀(guān)的思想以及治療管理不到位造成了大量結核病患者不能被發(fā)現，被發(fā)現的結核病患者中仍有相當一部分得不到治療，延遲治療和不規則治療。

    3. 二線(xiàn)抗結核藥物的使用不當以及不能很好地實(shí)施嚴格監測和督導：是耐藥結核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

    4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播：是耐藥結核病產(chǎn)生與傳播的加速劑。

    5. 新的抗結核藥物開(kāi)發(fā)和研制的嚴重滯后：也是耐藥結核病形成的一個(gè)原因，由于耐藥結核病不能得到及時(shí)治愈，久而久之耐藥程度越來(lái)越嚴重，最終也就產(chǎn)生了XDR-TB。

    6. 其他：經(jīng)濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規則用藥，藥物吸收差（胃腸功能差），藥物不能充分進(jìn)入病灶組織等。

    三、耐藥結核病的流行情況

    WHO 2008年報道顯示，全球結核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計全球MDR-TB為50萬(wàn)例，其中，被WHO認定的27個(gè)MDR-TB/XDR-TB高負擔國家占了病例總數的85%。我國是27個(gè)MDR-TB/XDR-TB高負擔國家之一，耐藥結核病的流行情況較為嚴重，2007～2008年開(kāi)展的全國結核病耐藥性基線(xiàn)調查結果顯示，我國肺結核患者中耐多藥率為8.3%，據此估算，我國每年新發(fā)MDR-TB患者12萬(wàn)例，占全球每年新發(fā)總數（51萬(wàn)）的24.0%，位列全球第二位，XDR-TB占0.68%。

    四、耐藥結核病的綜合治療

    （一）耐藥結核病化學(xué)治療

    1. 耐藥結核病化學(xué)治療藥物：在耐藥結核病的化學(xué)治療中，WHO在原有傳統分類(lèi)的基礎上主要根據療效、使用經(jīng)驗和藥物分類(lèi)將抗結核藥物分為5組，這種分組法對耐藥結核病化學(xué)治療方案的設計十分有用。第1組即一線(xiàn)口服抗結核藥物：異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、利福布汀（Rfb）；第2組即注射用抗結核藥物：Km、Amk、Cm、鏈霉素（S）；第3組即氟喹諾酮類(lèi)藥物：莫西沙星（Mfx）、左氧氟沙星（Lfx）、氧氟沙星（Ofx）；第4組即口服抑菌二線(xiàn)抗結核藥物：乙硫異煙胺（Eto）、丙硫異煙胺（Pto）、環(huán)絲氨酸（Cs）、特立齊酮（Trd）、對氨基水楊酸（PAS）；第5組即療效尚不確切的抗結核藥物：氯法齊明（Cfz）、利奈唑胺（Lzd）、阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）、氨硫脲（Thz）、亞胺培南/西司他汀（Ipm/Cln）、大劑量H、克拉霉素（Clr）[2-3,8-10]。

    最新的研究結果顯示，利奈唑胺對MTB具有強大的殺菌作用，臨床用于治療MDR-TB也取得了令人滿(mǎn)意的結果。二芳基喹啉類(lèi)藥物、硝基咪唑吡喃類(lèi)藥物、二胺類(lèi)藥物、吡咯類(lèi)化合物以及甲硫達嗪等對MTB均顯示了良好的殺菌活性，部分藥物正在進(jìn)行臨床試驗中。

    2. 耐藥結核病化療的基本原則：
    （1）對耐藥結核病患者應進(jìn)行早期診斷和及時(shí)治療。
    （2）根據患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況，以及可供選用的藥物設計化療方案。
    （3）化療方案中至少應含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物（1～4組中的敏感藥物或從未使用過(guò)的藥物）。
    （4）藥敏試驗結果出來(lái)前應根據國家有關(guān)規范，按照患者的結核病類(lèi)型（Ⅰ～Ⅳ）給予相應的經(jīng)驗性治療，待藥敏試驗結果出來(lái)后再根據病情調整用藥。需要指出的是，藥敏試驗必須是實(shí)驗室質(zhì)量可以得到保證，且應具有良好的可重復性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準確度最高；而E、Z、和S等準確度較低，第4、5組藥物可靠性也未完全肯定，因此，這些藥物的藥敏試驗結果不能完全預測該藥臨床治療是否有效或無(wú)效，在實(shí)際選藥時(shí)可不完全依賴(lài)其實(shí)驗室結果。
    （5）按照5組抗結核藥物順序選藥，在1～4組抗結核藥物不足以組成有效的耐藥結核病化療方案時(shí)才考慮從第5組藥物中選擇用藥。
    （6）選用第4組藥物時(shí)應首選Eto/Pto，因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應首先選用PAS，其腸衣制劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應發(fā)生率，因此只有當第4組內的藥物全部需要選用時(shí)，才考慮將這兩種藥物聯(lián)合使用。
    （7）同一類(lèi)藥物不能聯(lián)合使用，例如注射用抗結核藥物、氟喹諾酮類(lèi)藥物等。
    （8）單向耐藥時(shí)務(wù)必遵循階梯用藥原則，逐級使用。
    （9）具非完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物例如利福類(lèi)中的R、利福噴汀和Rfb以及氟喹諾酮類(lèi)中Ofx、Lfx和Mfx等，當耐R或Ofx時(shí)可以從利福噴汀和Rfb或Lfx和Mfx中選用，但對后者耐藥時(shí)則不能再使用前者。
    （10）具完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物類(lèi)如氨基糖苷類(lèi)中的Km和Amk、硫胺類(lèi)中的Eto和Pto以及Cs和Trd，當其中任一藥物耐藥時(shí)，不能再選用同組中的另一藥物。
    （11）采用全程每日用藥法。
    （12）實(shí)施全程督導下化學(xué)治療管理（DOTS）。
    （13）及時(shí)發(fā)現和處理抗結核藥物的不良反應。

    3. 耐藥結核病化療方案的制訂：化療仍然是耐藥結核病的主要治療手段，其化療方案應根據患者用藥史、耐藥情況以及本地區耐藥MTB菌株的流行情況等進(jìn)行綜合制定。

    單耐藥結核病往往為初始耐藥或原發(fā)性耐藥結核病，使用Ⅰ類(lèi)結核病標準化療方案將仍然有效。但由于此時(shí)的Ⅰ類(lèi)結核病標準化療方案缺乏4種核心藥物組合，存在著(zhù)治愈率下降或增加復發(fā)的可能性。因此，對于單耐藥結核病尤其是單耐R，其化療方案應進(jìn)行適當調整，以盡量避免可能存在的治療失敗和產(chǎn)生獲得性耐藥的風(fēng)險。

    多耐藥結核病的耐藥情況比單耐藥結核病要復雜許多，耐藥組合形式多樣，可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類(lèi)型，對于這些患者再采用標準化療方案治療會(huì )產(chǎn)生更大的風(fēng)險，應針對各種耐藥組合的形式進(jìn)行相應的藥物調整，以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。

    MDR-TB化學(xué)治療的基本策略，目前WHO推薦及國外學(xué)者廣泛研究的MDR-TB化學(xué)治療基本策略有3種：
    （1）標準化治療方案：該方案是指根據某國家或某地區有代表性的耐藥監測資料和不同類(lèi)別患者而設計的一組治療方案，同一國家（地區）或同一類(lèi)別的所有患者使用同一種治療方案。
    （2）個(gè)體化治療方案：該方案則是根據每個(gè)患者抗結核治療史和藥敏試驗結果來(lái)確定的，不同患者的方案不同。
    （3）經(jīng)驗性治療方案：該治療方案是根據每個(gè)患者既往用藥史和某國家（地區）既往有代表性的耐藥監測資料進(jìn)行確定，并可根據藥敏試驗結果進(jìn)行調整，這類(lèi)治療方案主要適合于不能進(jìn)行藥敏試驗的地區。該基本策略也適用于其他類(lèi)型耐藥結核病。

    目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案，往往以營(yíng)養支持、緩解癥狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對于低代氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結核藥物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的話(huà)，可以再?lài)L試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。

    （二）耐藥結核病免疫治療

    目前研究最為活躍且比較成熟的兩類(lèi)免疫制劑有細胞因子制劑和分枝桿菌疫苗。近年來(lái)，不少學(xué)者應用免疫制劑輔助治療結核病取得了一定的療效。對于單耐藥結核病、全身情況較好的患者不推薦應用免疫制劑，而單耐藥結核病全身情況較差可采用1種免疫制劑治療。對于多耐藥結核病、MDR-TB、XDR-TB患者可根據其全身情況及經(jīng)濟條件選用1～2種免疫制劑[1種細胞因子制劑和（或）1種分枝桿菌疫苗]。

    耐藥結核病患者尤其是MDR-TB應用皮質(zhì)類(lèi)固醇的治療一直是廣大結核病防止工作者爭論的焦點(diǎn)和敏感的話(huà)題。目前認為，耐藥結核病出現嚴重呼吸功能不全，中樞神經(jīng)系統耐藥結核病、漿膜耐藥結核病、血行播散性耐藥結核病以及耐藥結核病合并干酪性肺炎時(shí)可應用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，以降低死亡率，緩解病情。通常選用中效的潑尼松，開(kāi)始劑量為1 mg/kg，在治療2～4周后逐漸減量，總療程8～12周。在情況緊急需要快速見(jiàn)效時(shí)，可靜脈使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，以后改為口服制劑并減量。

    （三）耐藥結核病介入治療

    隨著(zhù)支氣管鏡在臨床上廣泛應用，用支氣管鏡作引導，經(jīng)氣道介入治療已成為耐藥結核病特別是MDR-TB的有效治療方法。近年來(lái)，不少學(xué)者采用經(jīng)皮肺穿刺注藥治療MDR-TB也取得了較為滿(mǎn)意的效果。目前，介入治療正逐漸成為耐藥結核病尤其是MDR-TB可供選擇的輔助治療方法。我們建議，只要條件允許，對于耐藥結核病尤其是MDR-TB可盡早積極采用介入治療措施。

    （四）耐藥結核病萎陷療法

    MDR-TB的治療是當今結核病防止工作者所面臨的一大難題。在內科藥物治療不能取得良好效果的今天，盛行于20世紀40年代的萎陷療法又重新被人們所采用，包括胸腔內充填法和人工氣腹療法。朱友生等采用人工氣腹療法治療MDR-TB患者取得了較為滿(mǎn)意的臨床療效。人工氣腹療法特別適合于胸部X線(xiàn)片顯示空洞且膈肌無(wú)明顯黏連的耐藥肺結核患者。該方法易于掌握，操作簡(jiǎn)單，不需特殊昂貴的設備，不良反應少，值得借鑒與推廣應用。

    （五）耐藥結核病外科治療

    近十余年來(lái)隨著(zhù)MDR-TB的增多，需要外科手術(shù)治療的患者人數越來(lái)越多，外科手術(shù)在耐藥結核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視。目前國內外專(zhuān)家較為一致的觀(guān)點(diǎn)是，對于MDR-TB只要病灶或空洞局限在一側肺或一個(gè)肺葉應盡早進(jìn)行手術(shù)切除治療，目的是保證患者獲得最高的治愈率及最低的播散率。現在已到了應該改變我們有關(guān)手術(shù)治療肺結核某些傳統觀(guān)念與看法的時(shí)候了，手術(shù)治療不是MDR-TB最后的治療手段。一般情況下，在肺切除手術(shù)之前應給予2個(gè)月以上的抗結核治療，以減少MTB對周?chē)谓M織的感染機會(huì )，術(shù)后仍需進(jìn)行12～24個(gè)月抗結核治療。

    （六）耐藥結核病的中醫藥治療

    中醫藥通過(guò)辨證論治，對每個(gè)結核病患者進(jìn)行機體調節，來(lái)提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨床癥狀，如咯血、咳嗽、飲食、低熱、盜汗等，從而達到輔助治療耐藥結核病的作用。在目前的情況下，建議以中成藥輔助治療為主，必要時(shí)可請有豐富經(jīng)驗的中醫師開(kāi)中藥方劑進(jìn)行調理。

    （七）耐藥結核病的營(yíng)養支持治療

    耐藥結核病可導致?tīng)I養不良，而耐藥結核病患者也可因營(yíng)養不良而使病情進(jìn)一步惡化。因此，對耐藥結核病患者給予營(yíng)養支持治療很有必要。如可添加維生素和礦物質(zhì)成分，有條件者可給予氨基酸、能量合劑等，對全身情況極差、重度營(yíng)養不良者可補充脂肪乳劑、白蛋白等。

    總之，耐藥結核病的治療手段已有諸多更迭并可供臨床選擇，然而，對于耐藥結核病尤其是MDR-TB、XDR-TB單靠某一種治療方法很難獲得滿(mǎn)意的臨床效果，應采取以化學(xué)治療為主的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效。（耐藥結核病的綜合治療 唐神結）