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    1890年世界醫學(xué)大會(huì )上，Robert Koch報道制備了可完全治愈豚鼠晚期結核病的結核桿菌培養濾液（后稱(chēng)為舊結核菌素），但其后用于治療人類(lèi)結核病時(shí)出現“郭霍氏現象”（“Koch phenomenon”），許多患者臨床表現惡化，少數患者死亡。當時(shí)人們對結核病的免疫學(xué)機制、免疫治療時(shí)機和條件選擇還缺乏認識，直到化療藥物的出現人們仍然未找到有效的免疫治療方法。化療藥物的治療效果曾經(jīng)使人們欣喜若狂，以為從此解決了結核病的治療問(wèn)題，甚至提出了世紀之交2000年消滅結核病的奮斗目標，但事實(shí)再一次令人們失望。1980～2000年，結核病低流行率的西方國家結核病不但未消滅，反而出現重新抬頭和上升的趨勢。在施行結核病控制策略后，人們自豪地認為“結核病是治有辦法，管有措施的疾病”，有效地管理確實(shí)極大地提高了結核病的控制效果，然而經(jīng)過(guò)長(cháng)期的實(shí)踐，從耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病流行的嚴峻形勢中，人們發(fā)現，化療和管理還不能解決結核病治療的全部問(wèn)題，再次認識到免疫治療的重要性。結核病的免疫治療再次成為人們研究的熱點(diǎn)。

    關(guān)于結核病免疫治療研究，基于不同學(xué)者對免疫學(xué)機制的不同認識，主要集中在以下幾個(gè)方面：
    （1）增強Th1型免疫反應和抑制Th2型免疫反應及抑制B細胞免疫反應的免疫調控因子替代治療；
    （2）分枝桿菌及其提取物的疫苗（包括基因疫苗）治療；
    （3）增強非特異性免疫力的免疫制劑（非分枝桿菌菌苗、中草藥、化學(xué)制劑）治療；
    （4）基于卡介苗在結核病免疫預防中的肯定作用，原來(lái)被認為不能用于結核病治療的卡介苗，一些學(xué)者再次從不同方面和層面進(jìn)行了該疫苗的免疫治療研究，并且在理論上和臨床應用上取得了肯定的進(jìn)步；
    （5）干細胞免疫重建等。
    時(shí)至今日，我們有必要對結核病基礎和臨床研究情況進(jìn)行一個(gè)小結，以便少走彎路，取得事半功倍，更加有效且經(jīng)濟的效果。

    一、必須正視近年來(lái)結核病免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步

    在免疫學(xué)機制的研究方面，數十年來(lái)大多數學(xué)者熱衷于CD4細胞Th1途徑，該途徑的細胞網(wǎng)絡(luò )學(xué)說(shuō)已較為完整，也確實(shí)是結核病免疫保護的一個(gè)重要途徑，但對該途徑的認識方面也確實(shí)存在一些誤區，有的過(guò)分夸大其意義，有的過(guò)分強調所謂Th1型細胞因子的作用及其在判斷宿主免疫狀態(tài)方面的價(jià)值；近年來(lái)，原來(lái)被冷淡或被誤解的CD8細胞毒途徑也越來(lái)越受到重視，關(guān)于細胞毒途徑在清除靶細胞和其內持留菌的作用及細胞毒性因子與抗結核分枝桿菌相關(guān)性的研究取得了引人矚目的進(jìn)展；NK細胞途徑也正越來(lái)越受關(guān)注；而免疫重建的干細胞治療則是一個(gè)全新的領(lǐng)域。

    （一）結核分枝桿菌感染的特殊性

    結核分枝桿菌感染宿主后，不僅可被吞噬細胞吞噬、殺滅或抑制，還可在免疫吞噬細胞內寄生，這一特殊性決定了結核病免疫中抗原處理和抗原識別的特殊性。

    （二）針對結核分枝桿菌的抗原處理和抗原呈遞細胞

    人體免疫的第一個(gè)環(huán)節通過(guò)抗原呈遞細胞或靶抗原呈遞細胞來(lái)實(shí)現。免疫系統中的抗原呈遞細胞是指能夠攝取、加工處理抗原，并通過(guò)主要組織相容性復合體（MHC）分子將內源性或者外源性抗原肽呈遞于細胞表面，呈遞給T、B淋巴細胞等免疫細胞。專(zhuān)職抗原呈遞細胞有單核-吞噬細胞、樹(shù)突狀細胞、B細胞；非專(zhuān)職抗原呈遞細胞有內皮細胞、成纖維細胞、各種上皮及間皮細胞等。被細胞內寄生病原感染的靶細胞則是由吞噬細胞轉變成的靶抗原呈遞細胞（包括病毒感染的腫瘤細胞）。嗜酸粒細胞也具有抗原呈遞作用。

    結核病免疫抗原呈遞細胞有兩類(lèi)。一類(lèi)為具有免疫活性的單核-吞噬細胞、樹(shù)突狀細胞（呈遞外源性抗原的抗原呈遞細胞）。結核分枝桿菌胞壁成分ManLAM通過(guò)其甘露糖帽殘基與樹(shù)突狀細胞特異性細胞間黏附分子-3-結合非整合素分子的結合，可抑制樹(shù)突狀細胞成熟，影響宿主抗結核免疫應答。另一類(lèi)是被結核分枝桿菌感染的吞噬細胞，結核分枝桿菌在吞噬細胞內通過(guò)形成抗溶酶體膜對抗吞噬細胞的殺滅作用，通過(guò)抑制吞噬溶酶體成熟而減弱其殺菌活性，并通過(guò)產(chǎn)生TGF-β抑制被感染吞噬細胞凋亡，逃避宿主免疫識別。這時(shí)，被感染的吞噬細胞不但沒(méi)有殺滅抗原的免疫活性，反而成為庇護結核分枝桿菌的靶細胞，同時(shí)也成為內源性抗原呈遞細胞。

    抗原呈遞細胞經(jīng)吞噬、胞飲、吸附或經(jīng)巨噬細胞IgG Fc受體（FcR）、補體受體1（CR1）介導的調理作用攝入結核分枝桿菌形成吞噬體，吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，抗原在吞噬溶酶體內被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其中包括免疫原性抗原肽。內質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅱ類(lèi)分子進(jìn)入高爾基體由分泌小泡攜帶，通過(guò)與吞噬溶酶體融合，使抗原肽與小泡內MHC-Ⅱ類(lèi)分子結合形成抗原肽-MHC-Ⅱ類(lèi)分子復合抗原。該復合抗原表達于抗原呈遞細胞表面，可被相應CD4＋T細胞識別結合。

    靶細胞抗原又稱(chēng)內源性抗原，是指細胞自身合成的抗原。被結核分枝桿菌感染的靶細胞與結核分枝桿菌相互作用，在靶細胞內生成內源性抗原，被存在于胞質(zhì)中的小分子聚合多肽體（LMP）降解成小分子多肽；小分子多肽與某些蛋白在胞質(zhì)內結合后，經(jīng)抗原肽轉運體（TAP）轉運到內質(zhì)網(wǎng)中，通過(guò)加工修飾成為免疫原性抗原肽；抗原肽與內質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅰ類(lèi)分子結合，形成抗原肽-MHC-Ⅰ類(lèi)分子復合抗原；后者轉入高爾基體再通過(guò)分泌小泡將其運送到靶細胞表面，供相應CD8＋T細胞識別結合。

    （三）非特異性免疫調節和效應細胞

    1. 巨噬細胞：是自然免疫中抵抗結核分枝桿菌感染的重要免疫細胞。其效應作用表現在可吞噬結核分枝桿菌，其吞噬溶酶體溶解、殺傷或抑制結核分枝桿菌。其調節作用表現在可吸引、募集其他的免疫細胞到達炎癥發(fā)生部位發(fā)揮免疫保護作用。很多物質(zhì)能夠影響巨噬細胞對結核分枝桿菌的反應。阿糖腺苷能提高單核巨噬細胞的數量、吞噬活性和抗菌作用。谷胱甘肽影響細胞內結核分枝桿菌的生長(cháng)抑制。巨噬細胞內神經(jīng)鞘氨醇激酶（sphingesine kinase）在吞噬過(guò)程中發(fā)揮類(lèi)似鈣離子信號驅動(dòng)器作用，三磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）是細胞膜上一種調節運輸的脂類(lèi)，與溶酶體獲取吞噬泡相關(guān)。結核分枝桿菌可抑制巨噬細胞內神經(jīng)鞘氨醇激酶或水解PI3P而抑制吞噬溶酶體的成熟。吞噬作用和吞噬溶酶體的生物發(fā)生學(xué)代表了基本的生物過(guò)程，這些過(guò)程對于維護自身組織發(fā)育的同一性、清除入侵的病原微生物和抗原呈遞非常重要。巨噬細胞在結核分枝桿菌和其他細胞因子的刺激下，能夠產(chǎn)生很多與抗結核免疫調節和效應相關(guān)的細胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-23；也產(chǎn)生抑制性細胞因子如IL-6、IL-10。IL-6能刺激早期IFN-γ的產(chǎn)生，也可以抑制正常巨噬細胞對IFN-γ的反應性。巨噬細胞的不均一性可能是決定機體免疫反應和細胞內病原感染性疾病轉歸的重要因素之一。

    2. NK細胞：是參與對細胞內病原體免疫的重要成員。NK細胞在結核病的早期階段就被激活，并且是產(chǎn)生IFN-γ和穿孔素的重要細胞，具有溶解靶細胞功能。NK細胞還可通過(guò)激活CD8 細胞產(chǎn)生IFN-γ，裂解被感染細胞，把自然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來(lái)。然而，有研究表明，在結核分枝桿菌感染晚期階段NK細胞對機體起不到保護作用，甚至會(huì )產(chǎn)生有害作用。

    3. 中性粒細胞：結核分枝桿菌感染后，中性粒細胞的趨化作用增強，并且在結核結節中聚集。中性粒細胞是首先到達結核分枝桿菌復制場(chǎng)所的免疫細胞，能殺死結核分枝桿菌，但中性粒細胞過(guò)多會(huì )導致病理性組織損傷加重。

    （四）獲得性免疫記憶、調節和效應細胞

    近期研究表明，記憶性T細胞包括中樞記憶性T細胞（TCM）和外周記憶性T細胞（TEM）2個(gè)亞群[20,34]。TCM表達CC趨化因子受體7（CCR7）和L-選擇素（CD62L）；TEM丟失了CCR7，主要表達向炎癥部位遷移的趨化因子，并且CD62L的表達也是異質(zhì)的。TCM發(fā)揮反應性記憶功能，其歸巢到次級淋巴器官的T細胞區，幾乎沒(méi)有效應功能，但能穩定地增殖并在抗原刺激下分化為效應細胞。與天然的T細胞相比，TCM對抗原刺激高度敏感，對共刺激信號依賴(lài)減弱，并上調表達血漿可溶性白細胞表面分化抗原40配體（CD40L），對樹(shù)突狀細胞和B細胞有更有效的刺激反饋。在TCR信號傳導后，TCM主要產(chǎn)生IL-2，但增殖后，它們分化為效應細胞并產(chǎn)生大量的IFN-γ或IL-4。TEM介導保護性記憶，其遷移到外周炎癥部位并發(fā)揮效應功能。與TCM相比，TEM能快速地執行效應功能，如CD8＋TEM就帶有大量的顆粒酶。在抗原的刺激下，CD4＋TEM和CD8＋TEM都能快速產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-5等。一些表達淋巴細胞共同抗原（CD45）異構體CD45RA的CD8＋TEM還帶有大量的穿孔素。

    抗結核免疫中，獲得性免疫記憶和調節細胞主要為T(mén)細胞，包括CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和CD4＋CD8＋雙陽(yáng)T細胞。外周血中TCM和TEM在CD4和CD8中的相對比例是變化的，TCM主要在CD4亞群，TEM主要在CD8亞群；但在組織中TCM和TEM顯示了不同的分布模式，TCM主要分布在淋巴結合扁桃體，TEM主要分布在肺、肝和腸。分布在非淋巴組織中的CD8 T細胞在體外具有直接殺傷活性，分布在脾臟的卻沒(méi)有直接殺傷活性。

    近期研究報道NK細胞也有免疫記憶功能。目前認為B細胞途徑與抗結核保護性免疫無(wú)相關(guān)性，也有學(xué)者認為與結核病的病理性損傷存在相關(guān)性，但B細胞產(chǎn)生的IL-12與T細胞免疫調節相關(guān)。

    抗結核免疫效應細胞主要為單核-吞噬細胞、CD8＋T細胞、CD4＋CD8＋雙陽(yáng)T細胞和NK細胞等。

    （五）參與免疫調節的細胞因子

    細胞因子通常分為五大類(lèi)：
    （1）天然免疫相關(guān)效應因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等；
    （2）淋巴細胞活化、生長(cháng)、分化相關(guān)調節因子如IL-2、IL-4、TGF-β、IL-9、IL-10、IL-12等；
    （3）炎癥反應激活因子如IFN-γ、LT、MIF等；
    （4）未成熟免疫細胞生長(cháng)、分化相關(guān)刺激因子如IL-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-7等；
    （5）細胞毒性細胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。
    以上細胞因子大多不具有直接殺滅結核分枝桿菌的作用。

    在整個(gè)免疫反應鏈中，以上細胞因子都或多或少或者直接或間接地發(fā)揮著(zhù)免疫調節作用，但當前大多數學(xué)者所關(guān)注的參與結核病免疫調節的細胞因子主要為（2）、（3）、（4）類(lèi)細胞因子。IFN-γ只是一種炎癥反應的激活因子，并不是炎癥反應越強對人體的免疫保護就越強，往往是過(guò)強的炎癥反應會(huì )導致人體更大的組織病理學(xué)損傷，過(guò)分地強調IFN-γ在抗結核保護反應中的作用是不妥當的，把IFN-γ作為T(mén)h1型細胞免疫反應的標志性分子也值得商榷。

    （六）參與抗結核分枝桿菌的效應因子

    主要包括天然免疫相關(guān)的效應因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等，與細胞毒性作用有關(guān)的細胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。其中只有顆粒溶素能直接殺滅結核分枝桿菌[35,37-38]。

    （七）免疫反應終結效應點(diǎn)簡(jiǎn)單明確

    關(guān)于結核病免疫治療研究的文獻非常多，免疫實(shí)現途徑的相關(guān)細胞和細胞因子亦非常多，但實(shí)現免疫目標的終結效應點(diǎn)卻簡(jiǎn)單明確。Th1途徑最終通過(guò)增強吞噬細胞對結核分枝桿菌的吞噬、殺菌效果來(lái)實(shí)現免疫目標；細胞毒途徑通過(guò)對靶細胞的清除和顆粒溶素對結核分枝桿菌的殺滅來(lái)實(shí)現免疫效果；并且在實(shí)現上述兩個(gè)目標的同時(shí)應盡量減少可能伴隨的組織病理學(xué)損傷副效應。

    二、當前存在的免疫治療途徑和方法

    （一）因子替代治療

    免疫因子替代治療被許多學(xué)者認為是具有抗結核特異性的方法。包括如下幾方面。

    1. 增強Th1型免疫反應的細胞因子替代治療：目前一些研究報道IFN-γ、IL-2、IL-12等細胞因子對結核病有免疫治療作用。IL-2能促進(jìn)結核抗原特異性T細胞克隆的增殖活化，促使T細胞分泌IFN-γ，活化NK細胞和巨噬細胞，增強巨噬細胞殺滅結核菌的能力。IFN-γ可使巨噬細胞活化，產(chǎn)生NO，抑制或殺滅結核菌。IL-2或IFN-γ聯(lián)合抗結核藥物治療難治性肺結核或耐多藥結核病，可促使癥狀改善，痰菌陰轉，病灶吸收。IL-12能促進(jìn)NK細胞和T細胞的增殖及殺傷作用，促進(jìn)細胞因子的分泌，誘導Th1型的免疫應答，促進(jìn)IFN-γ的分泌，但應用大劑量IL-12治療結核病其毒副作用較大。如果對類(lèi)風(fēng)濕病患者進(jìn)行抗TNF-α治療，易造成結核病復發(fā)。但細胞因子具有半衰期短、費用高的缺點(diǎn)，IFN-γ還可能產(chǎn)生發(fā)熱、寒戰、疲勞、頭痛等副作用，其“雙刃劍”作用不應被忽視更不應被掩蓋。

    2. 抑制Th2型免疫反應的細胞因子替代治療：如IL-7等。IL-7可激活巨噬細胞發(fā)揮殺菌作用，可誘導Th1型的免疫應答，促進(jìn)IFN-γ的分泌，抑制Th2型的免疫應答。

    3. 細胞毒性細胞分子：已有不少學(xué)者證實(shí)穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素在結核病免疫中的作用，細胞毒性分子參與至少三條細胞毒性免疫途徑：
    （1）促進(jìn)靶細胞凋亡的穿孔素-顆粒酶途徑；
    （2）促進(jìn)靶細胞溶解的獨立穿孔素途徑、獨立顆粒溶素途徑；
    （3）直接殺滅靶細胞內的結核分枝桿菌的穿孔素-顆粒溶素途徑。顆粒溶素在穿孔素引導下進(jìn)入靶細胞，殺滅細胞內結核分枝桿菌，有可能恢復吞噬細胞活性，減少組織損傷。其臨床應用的可能性還有待進(jìn)一步研究。

    4. 增強非特異性免疫的細胞因子替代治療：有研究顯示，轉移因子可提高T淋巴細胞活性，增強細胞免疫功能，協(xié)同化療藥物清除和殺滅結核菌，從而顯著(zhù)提高治愈率，降低復發(fā)率。胸腺肽或胸腺因子D能誘導和促進(jìn)T淋巴細胞的分化、增殖和成熟，增強巨噬細胞的吞噬功能，提高NK細胞的活力，提高IL-2及其受體的表達水平，增強外周血單核細胞IFN-γ的產(chǎn)生，增強血清中超氧化物歧化酶的活性，具有調節和增強細胞免疫和體液免疫功能的作用。胸腺肽聯(lián)合抗結核藥物治療結核病，可改善癥狀，促進(jìn)痰菌陰轉、病灶吸收，無(wú)明顯的毒副反應。保爾佳（polyerga，PLG）是從動(dòng)物脾臟中提取的低分子活性肽類(lèi)物質(zhì)，能激活免疫系統，促使IL-2、IFN-γ釋放，增加T細胞活化并刺激細胞分裂抑制素增加，提高機體免疫力，可用于結核病的輔助治療。肺活素（PS）是肺細胞活性因子，可以促進(jìn)肺巨噬細胞吞噬功能，促進(jìn)IL-2、IL-1的產(chǎn)生，提高細胞免疫功能，促進(jìn)結核病的治愈和好轉。GM-CSF促使造血細胞分化成粒細胞和巨噬細胞，可用于白細胞減少的結核病患者的輔助治療。關(guān)于使用高劑量的免疫球蛋白作為結核病的免疫治療，有兩種截然相反的結果報道。一種報道認為有利于痰菌陰轉并提高臨床治療效果，另一種報道則認為不利于痰菌陰轉并加重病理?yè)p害。

    （二）非特異性免疫治療

    1. 非分枝桿菌菌苗治療：主要是非特異性增強吞噬細胞活性。

    2. 中草藥免疫治療：主要是非特異性調整人體免疫功能，黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等能促進(jìn)IL-2、IL-3、IFN-γ等細胞因子的分泌，明顯地提高機體的細胞免疫和體液免疫功能。中草藥免疫治療的同時(shí)也包括對人體神經(jīng)系統、體液系統、代謝狀態(tài)的調節。其中部分中藥對結核分枝桿菌具有一定的抑菌效果。

    3. 化學(xué)藥物免疫佐劑的應用：免疫佐劑在以體液免疫為主的疾病治療中取得了肯定的效果。也有少數報道免疫佐劑可增強結核病的治療效果。實(shí)際上，在以細胞免疫為主的疾病中，免疫佐劑的免疫增強效果不及其對炎癥反應的增強效果。

    （三）疫苗治療

    1. 卡介苗免疫治療：應注意免疫治療時(shí)機的選擇，單獨使用或過(guò)早使用可能加重病理性損傷，但在有效化療1個(gè)月后再與化療藥物同時(shí)使用是安全的。對Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑均有增強作用，尤其對細胞毒免疫途徑的增強作用明顯。可提高結核病臨床治療效果和細菌學(xué)治愈率，降低5年遠期復發(fā)率，降低耐多藥結核病發(fā)生率。

    2. 其他分枝桿菌免疫治療：包括恥垢分枝桿菌菌苗、草分枝桿菌制劑（商品名烏體林斯，utilin′s）等，均對增強Th1型免疫和提高結核病臨床效果有較好的作用。

    3. 滅活菌苗或分枝桿菌提取物疫苗治療：包括母牛分枝桿菌菌苗（微卡菌苗）、卡介苗多糖核酸注射液（商品名斯奇康）等。促進(jìn)單核-巨噬細胞系統增生，增強巨噬細胞吞噬與消化能力，提高機體巨噬細胞產(chǎn)生NO、H2O2的能力，顯著(zhù)增強機體內T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能，激活T細胞釋放各種淋巴因子，提高IL-2、IL-2受體的表達和IFN-γ的誘生水平，與化療聯(lián)用能使結核病患者體重增加，加快痰菌陰轉，病灶吸收及空洞縮小、閉合的速度，縮短短程化療療程，提高了聯(lián)合化療的療效。

    4. 基因疫苗治療：DNA疫苗在細胞內表達的內源性抗原，不僅能誘導體液免疫和Th1型細胞免疫應答，還能誘導特異性細胞毒淋巴細胞應答，這對于巨噬細胞內寄生的分枝桿菌疾病更有意義。DNA疫苗免疫后可能產(chǎn)生兩種不同的免疫激活，一方面可能誘導免疫保護，另一方面可能誘導免疫損害。自1999年Lowrie等首次在《Nature》上報道應用DNA疫苗治療小鼠結核病的研究結果以來(lái)，已發(fā)現多種結核分枝桿菌DNA疫苗具有較好的輔助治療效果，如hsp65、hsp70、Ag85A、Ag85B和MPT64 DNA疫苗等均可誘導產(chǎn)生高水平的IFN-γ和低水平的IL-4，免疫小鼠肺、脾菌落計數顯著(zhù)低于對照組。在常規化療殺死了大部分結核分枝桿菌后，DNA疫苗能夠使體內殘余的菌數顯著(zhù)減少。此外，Ag85A DNA疫苗可使小鼠對Ag85A蛋白的IFN-γ反應增高，可有效地預防結核分枝桿菌的再激活。證明結核桿菌DNA疫苗與常規化療相結合不僅可提高機體免疫力，并可有效抑制結核桿菌的再激活，提高化療效果，縮短療程，從而為結核病尤其是耐藥結核病的治療開(kāi)辟新途徑。雖然DNA疫苗在體內表達的微量抗原蛋白能夠激發(fā)個(gè)體的免疫反應，但很多情況下其強度仍弱于活疫苗，一方面是由于疫苗DNA的轉化效率有限，同時(shí)也因為DNA疫苗在宿主體內不能像活疫苗那樣自我復制。

    （四）免疫重建

    免疫重建是一個(gè)通過(guò)自體干細胞移植技術(shù)將自身可塑性免疫原始細胞輸入體內，補充免疫細胞，恢復或增強患者細胞免疫功能的免疫治療方法。已有研究表明，在難治性、耐藥性結核病化療中聯(lián)合應用干細胞治療，可改善臨床癥狀，使痰菌陰轉，病灶吸收，空洞閉合，可能是一種有效的肺結核病的治療新方法。

    還有一些其他的免疫治療方法，在此不一一贅述。

    三、不同免疫治療途徑和方法的臨床研究實(shí)際效果需要進(jìn)一步的客觀(guān)評價(jià)

    結核病免疫治療研究報道較多，所報道的免疫制劑種類(lèi)也較多，大多報道有增強抗結核保護性免疫力和提高結核病臨床治療效果的作用。但這些研究設計的合理性差別較大，使用的考核指標相差較大，特別是使用某些細胞因子如IFN-γ作為考核指標，其意義的不確定性也較大。雖然各類(lèi)結核病免疫治療方法的研究報道很多，但這些研究大多局限于短期療效考核，有2年以上療效考核的報道極少，有5年以上療效考核的報道就更少；多中心研究少，現有多中心研究的療效考核也只是短期的療效考核。所以，以上研究大多數不能說(shuō)明其對結核病的根治效果，不能說(shuō)明其防止結核病遠期復發(fā)的確切效果。需要有多中心、長(cháng)療程的研究報道進(jìn)一步闡明以上研究的確實(shí)結果。

    四、建議

    開(kāi)展結核病免疫治療研究既是時(shí)代的需要，也是社會(huì )發(fā)展的需要。總結過(guò)去，今后的研究工作要注意以下方面。

    1. 需要尋求既增強Th1型免疫力又增強細胞毒途徑免疫力的免疫治療劑：綜上所述，結核病細胞免疫學(xué)中有抗原呈遞細胞和靶抗原呈遞細胞兩種抗原呈遞途徑，并且兩者之間不能互相替代。雖然免疫學(xué)調節環(huán)節錯綜復雜，但免疫效應終點(diǎn)環(huán)節簡(jiǎn)單明確。Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑互相補充、互相影響，但卻不能互相替代。Th1型免疫途徑終點(diǎn)環(huán)節是增強吞噬細胞吞噬和殺滅結核分枝桿菌的作用，這是抵抗結核免疫的重要方面，但卻不具有清除靶細胞和持留菌的能力；細胞毒免疫途徑終點(diǎn)環(huán)節是促進(jìn)靶細胞凋亡、壞死或通過(guò)穿孔素-顆粒溶素途徑殺滅靶細胞內外結核分枝桿菌，有清除靶細胞和持留菌的能力，但也不能替代吞噬細胞吞噬和殺滅結核分枝桿菌的功能。所以，我們需要尋求滿(mǎn)足兩方面要求的免疫治療劑。

    2. 需要進(jìn)一步選擇適合于免疫治療效果考核的細胞因子：細胞因子眾多，但就其免疫調節效果，大多是既增強免疫保護反應同時(shí)也增強炎癥反應或病理?yè)p傷，或是既抑制炎癥反應或病理?yè)p傷同時(shí)也抑制免疫保護反應。只增強特異性的抗結核保護性免疫反應而不加強非特異性炎癥反應的調節性細胞因子確實(shí)還沒(méi)有找到。盡管許多研究報道將Th1型細胞因子的免疫調節作用闡述得淋漓盡致，但當把這些細胞因子用于結核病的免疫治療時(shí)卻不能忽視其“雙刃劍”的效果。目前還發(fā)現顆粒溶素能夠直接殺滅結核分枝桿菌；穿孔素-顆粒溶素途徑能直接殺滅靶細胞內的結核分枝桿菌，有可能減少靶細胞壞死和減少組織病理性損傷。鑒于3條細胞毒途徑均有穿孔素的參與，應當考慮將穿孔素作為免疫治療效果考核參數的可能性。

    3. 結核分枝桿菌致病原和免疫原都是復雜的：其涉及的基因決定簇不是1個(gè)而是多個(gè)甚至很多個(gè)，人們對這方面的認識仍然非常貧乏，認清這些致病原和免疫原，是研究出更好的免疫治療劑的基礎。既增強抗結核保護性免疫又不增強非特異性炎癥反應或不增強病理性損傷的基因疫苗的研究還有很長(cháng)的路要走。在已經(jīng)問(wèn)世的抗結核病疫苗中，還沒(méi)有哪一種疫苗能達到卡介苗同樣效果，更不用說(shuō)超過(guò)卡介苗。因此，在比卡介苗更好的疫苗問(wèn)世之前，在開(kāi)展新疫苗研究同時(shí)，不要忘了充分應用好卡介苗。

    4. 正確認識免疫治療的副反應：活菌苗、滅活菌苗、細菌代謝產(chǎn)物、各類(lèi)細胞因子對于接受免疫治療的患者來(lái)說(shuō)都是異體蛋白，從理論上說(shuō)，任何異體蛋白的使用都有發(fā)生變態(tài)反應的可能性，而且分子量越大發(fā)生變態(tài)反應的可能性越大，種屬差異越大發(fā)生變態(tài)反應的可能性也越大。要找到?jīng)]有不良反應的抗結核疫苗幾乎是不可能的，尋找不良反應小的疫苗是我們的努力方向。關(guān)于卡介苗的免疫效果和不良反應的評價(jià)，國內外不同學(xué)者的報道相差很大，國內尚缺乏大樣本調查獲得的確切數據，把國外數據當作國內現象、把甲地結果當作乙地結果、把個(gè)人遇上的少數現象當作普遍現象都是不科學(xué)的。開(kāi)展國內卡介苗免疫效果和不良反應調查是必要的，正確評價(jià)卡介苗對于尋找新疫苗也是必要的。

    5. 應當重視免疫治療的時(shí)機選擇：國內卡介苗通過(guò)對結核病免疫治療的研究提出了免疫治療時(shí)機選擇的重要性，同一種疫苗在不同的時(shí)機使用，有可能產(chǎn)生完全相反的結果，一種是誘導抗結核保護性免疫，而另一種則可能是加重病理性損傷。現有任何抗結核疫苗的使用都可能存在這一“雙刃劍”問(wèn)題。選擇時(shí)機，就是避開(kāi)疾病變態(tài)反應的高峰期，選擇可能增強保護性免疫的誘導期進(jìn)行免疫治療，以期達到盡可能減弱炎癥損傷反應同時(shí)盡可能增強保護性免疫反應的效果，這一點(diǎn)非常重要，務(wù)必引起學(xué)術(shù)界和臨床醫生的重視。

    6. 免疫治療與化療聯(lián)合應用的必要性：結核病化療和免疫治療不能互相替代，至少在目前還沒(méi)有發(fā)現兩種方法之間可以互相替代。（重新審視結核病免疫治療研究的方向和方法 雷建平）