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    癲癇（epilepsy）是一種由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的以短暫中樞神經(jīng)系統功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇發(fā)作可表現為運動(dòng)、感覺(jué)、意識、精神、行為和自主神經(jīng)等功能異常。癲癇名詞本身來(lái)自祖國醫學(xué)的癲證和癇證概念的匯總，其治療已經(jīng)過(guò)了幾百年甚至上千年的發(fā)展，已經(jīng)有了一套完整的理論知識和處理原則，治療癲癇的藥物也在不斷推陳出新。對于初涉癲癇的年輕神經(jīng)科醫師來(lái)說(shuō)，正確診斷和確定發(fā)作類(lèi)型的正確分類(lèi)是進(jìn)行合理藥物治療的前提，同時(shí)還需明確癲癇的病因、病損部位以及預后，顯然是治療者的診療原則科學(xué)性、個(gè)體化和藝術(shù)化的結合。但是，癲癇的臨床癥狀較為復雜，不同的藥物針對不同類(lèi)型的癲癇發(fā)作，且藥物存在副作用，治療又存在個(gè)體差異。作為青年醫師，臨床處理癲癇時(shí)，總會(huì )遇到一些困惑，癲癇的不確定性的確令人深思。

    一、定義幾何

    在臨床實(shí)踐中，醫學(xué)教科書(shū)的內容常被作為診斷和治療的金標準。而目前教科書(shū)版本繁多，在不同書(shū)中，對于同一概念或診治原則，有些解釋缺乏可操作性，有時(shí)還存在分歧。包括醫學(xué)名詞的定義、用藥指征及劑量、鑒別診斷及治療進(jìn)程等。比如在國內各種版本的神經(jīng)病學(xué)教科書(shū)關(guān)于隱源性癲癇和特發(fā)性癲癇、難治性癲癇的定義就存在分歧，讓操作者無(wú)法斷定。而在何時(shí)開(kāi)始使用抗癲癇藥物的問(wèn)題上，有學(xué)者認為“6個(gè)月內發(fā)作2次以上者”，也有學(xué)者提出的時(shí)間窗是“1年中有2次或多次發(fā)作者”，處理點(diǎn)上的分歧，的確使臨床工作陷于兩難的境地。

    隨著(zhù)對癲癇的發(fā)病機制及其病理生理的進(jìn)一步研究，有些我們熟知的定義也在各國研究者不斷的爭議中得到發(fā)展和完善。如癲癇持續狀態(tài)，目前國內仍在沿用的定義是：短時(shí)間內頻繁發(fā)作，全身性發(fā)作在2次之間意識不恢復，單次發(fā)作至少持續30 min以上。這是參照了國際抗癲癇聯(lián)盟1981年癲癇發(fā)作分類(lèi)的概念。其中對于“短時(shí)間”的概念，頻繁的程度，由于專(zhuān)業(yè)或臨床經(jīng)驗的限制，各人的理解可能存在不同，從而在治療上亦不同。而“持續 30 min”，僅能作為一個(gè)定義的時(shí)間描述，不同類(lèi)型的癲癇發(fā)作持續的時(shí)間不同。兒童與成人發(fā)作持續的時(shí)間也不同。在臨床上遇到一位癇性發(fā)作的患者，在發(fā)作持續30 min或以上時(shí)才開(kāi)始抗癇治療，的確使醫務(wù)人員和患者家屬很是難堪。因此，有學(xué)者提出持續10 min為實(shí)用的可操作的時(shí)間節點(diǎn)。癲癇持續狀態(tài)的治療效果呈時(shí)間依賴(lài)性，治療越早，效果越好。因此，各國的學(xué)者們在對癲癇持續狀態(tài)的表現和治療進(jìn)行不斷深入地研究后，新的定義不斷被提出，其核心問(wèn)題就在解決癲癇發(fā)作持續時(shí)間上。2001年，國際抗癲癇聯(lián)盟提出了新的癲癇持續狀態(tài)的定義：超過(guò)這種發(fā)作類(lèi)型大多數患者發(fā)作持續時(shí)間后，發(fā)作仍然沒(méi)有停止的臨床征象或反復的癲癇發(fā)作在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統的功能沒(méi)有恢復到正常基線(xiàn)。解決了持續時(shí)間的爭議，但新的問(wèn)題是：隨著(zhù)癲癇的分類(lèi)不斷地細化和改進(jìn)，并不是每一種癲癇發(fā)作類(lèi)型都確定了其發(fā)作持續時(shí)間的統一標準。2010年王學(xué)峰等教授專(zhuān)門(mén)編寫(xiě)專(zhuān)著(zhù)來(lái)討論此熱點(diǎn)難點(diǎn)問(wèn)題。

    二、開(kāi)始用藥時(shí)間

    目前比較一致的傾向是在患者首次發(fā)生癲癇后不予用藥。因為有部分患者在首次自發(fā)性癲癇發(fā)作后不再發(fā)作，或者癥狀輕微，發(fā)作不頻繁，病程呈自限性。如新生兒良性驚厥[1989年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）將其歸類(lèi)為特發(fā)性全身性癲癇或癲癇綜合征]、兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（ILAE在1989年將本癥列為特發(fā)性部位相關(guān)性癲癇或癲癇綜合征），在數天后或青春期后可自然消失，不再復發(fā)，預后良好，然而在第二次發(fā)作后，仍有一些醫師對是否開(kāi)始使用抗癲癇藥物（AEDs）治療保留意見(jiàn)，特別是針對小兒的第二次癲癇發(fā)作。一旦開(kāi)始用藥，將是一個(gè)長(cháng)期、系統的過(guò)程，要考慮到AEDs的副作用及用藥引起的社會(huì )心理方面的負面影響與減少再發(fā)風(fēng)險的厲害權衡。2005年，ILAE重寫(xiě)癲癇定義中提出了至少1次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀(guān)點(diǎn)。因此指出當有癲癇持續發(fā)作的易患性因素在腦部持續存在時(shí)，只要1次癲癇發(fā)作就有開(kāi)始用藥的指針。這些易患因素包括：有明確的癲癇家族史；發(fā)作間期腦電圖也有明顯的癇樣放電；有明確而不能根除的病因，如頭外傷后的遲發(fā)性癲癇、慢性腫瘤引起的癲癇發(fā)作等。 因此，何時(shí)開(kāi)始使用AEDs治療，是臨床醫師需要慎重考慮、反復推敲的一個(gè)問(wèn)題，必要時(shí)和神經(jīng)外科、心理科共同討論，部分特殊類(lèi)型的癲癇是必須主要由神經(jīng)外科手術(shù)治療的。

    三、用藥選擇

    大多數情況下，臨床醫師在癥狀發(fā)作停止后才接觸到患者，只能通過(guò)發(fā)作后患者的神志狀態(tài)，患者及旁人對發(fā)作情景的回憶，詢(xún)問(wèn)患者以往有無(wú)發(fā)作史，是否服藥、服何種類(lèi)型藥物，是否存在家族遺傳史，檢查有無(wú)顱腦外傷、腦血管疾病、腦部腫瘤等影響腦部結構和功能的病因判斷，是否為癇性發(fā)作及其發(fā)作類(lèi)型。通常在排除了暈厥、心因性發(fā)作、代謝性中毒、藥物戒斷、睡眠障礙、感染等可引起癇樣發(fā)作的病因，及各種發(fā)作性感覺(jué)、運動(dòng)和呼吸異常引起的發(fā)作，還要根據患者腦電圖的異常表現、神經(jīng)系統陽(yáng)性體征、是否并發(fā)精神障礙等危險因素、患者的病情特征、伴發(fā)疾病等來(lái)考慮是否需要開(kāi)始用藥，及使用何種藥物。這是一個(gè)系統的、需要縝密思考及患者積極配合的過(guò)程。在醫療資源相對缺乏，患者整體文化水平較低，對癲癇認識不足的環(huán)境下，為臨床醫師對癲癇進(jìn)行正確分類(lèi)及選擇藥物帶來(lái)挑戰。有些醫師習慣于經(jīng)驗性用藥，即遇到患者，統一給予一樣的藥物，一樣的劑量，一樣的撤、換藥方案。但是患者常存在明顯的個(gè)體差異，除了對患者癲癇類(lèi)型進(jìn)行正確分類(lèi)，年齡、性別、個(gè)體代謝及易感性不同，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數、毒副作用、抗癲癇藥之間的相互作用、抗癲癇藥與其他藥物的相互作用，都應該充分考慮到。

    四、抗癲癇藥與認知功能

    每種AEDs均存在不同程度的毒副作用。特別是由于長(cháng)期治療，藥物在體內蓄積引起的，如認知障礙、結締組織病、代謝性骨病等，嚴重影響了患者的生存質(zhì)量。現在，臨床醫師開(kāi)始更加關(guān)注癲癇藥物引起的精神行為和認知功能影響。部分癥狀嚴重，發(fā)作頻繁，需要服用AEDs控制的癲癇患者會(huì )伴隨有中樞神經(jīng)系統包括注意力、智力、語(yǔ)言文字技能和非語(yǔ)言記憶、執行功能和精神活動(dòng)的損害。其認知行為障礙是腦部基礎病變、癲癇本身或其潛在的病因還是抗癲癇藥或是和其他因素結合的共同的結果仍存在爭議。AEDs很可能在大劑量、高血濃度或者快速劑量滴定時(shí)即產(chǎn)生認知功能的影響。也有可能在一種AEDs開(kāi)始使用時(shí)，認知副作用就已經(jīng)發(fā)生，而患者可能并無(wú)感受。不同的AEDs有不同的認知副作用，并且不同的患者對AEDs的代謝和易感性也不同。

    當癲癇患者使用AEDs時(shí)，他們的發(fā)作減少了，但由于減少發(fā)作而改進(jìn)的認知功能可能也被抵消。研究數據顯示三種老的AEDs（卡馬西平、苯妥英和丙戊酸鹽）在注意力、記憶力方面的影響非常相似（90%～96%），盡管它們在抗癲癇方面的功效不同，而苯巴比妥相對較多的鎮靜和認知行為副作用已受到醫師的廣泛注意。在新的AEDs中也進(jìn)行了相似的研究，拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴噴丁分別與卡馬西平相比較，導致的認知副作用分別減少了48%、42%、26%。奧卡西平盡管比卡馬西平和苯妥英有更好的耐受性，但在神經(jīng)心理學(xué)測試中與苯妥英比較沒(méi)有差別。不是所有的新藥都有更低的認知副作用。托吡酯和加巴噴丁、拉莫三嗪相比較時(shí)發(fā)現，顯著(zhù)加重了認知副作用。反應時(shí)間和持續注意力是使用AEDs最易受影響的變量。托吡酯和卡馬西平會(huì )影響語(yǔ)言流暢性。在新舊AEDs的研究中受試者做了記憶力測試，將每一種AEDs使用后的表現與不用藥的對照組相比較[5-7]，加巴噴丁和拉莫三嗪不影響事件記憶測試時(shí)的回憶能力，但卡馬西平、苯妥英和托吡酯減少了回憶項目數量10%～20%。當患者工作在一個(gè)需要高度集中注意力和記憶的環(huán)境下，丟失10%～20%的認知功能將嚴重影響其工作效率和生活質(zhì)量。

    五、循證醫學(xué)、治療指南和個(gè)體化治療

    循證醫學(xué)強調任何醫療決策應建立在最佳科學(xué)研究證據基礎上，提倡將臨床醫師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗與客觀(guān)的科學(xué)研究證據以及患者價(jià)值觀(guān)（關(guān)注、期望、需求） 結合起來(lái)，將最完善的診斷、最安全有效的治療和最精確的預后估計服務(wù)于每位患者。因為它使提供的醫療服務(wù)建立在目前所能獲得的證據基礎上，在近幾年頗受臨床醫師的歡迎。但是隨著(zhù)新技術(shù)的不斷問(wèn)世，研究方法的改進(jìn)及研究者對事物理解的革新，不斷得出新的研究結果，甚至修正以前大家普遍認可的觀(guān)念，或者由于研究指標的不同得出不同的研究結果。是接受并立即執行新的研究結果還是堅定不移地實(shí)施傳統的行之有效的治療措施，是每一位臨床醫師都無(wú)法避免的問(wèn)題。比如我們一直以為卡馬西平有骨髓抑制可能，潛在懷孕期母親服用更易致胎兒以后智力發(fā)育障礙可能，而循證醫學(xué)數據仍未有明顯類(lèi)似不良反應，只是操作智商有所下降，而丙戊酸類(lèi)卻影響胎兒以后智力發(fā)育障礙。

    同時(shí)，治療指南是在總結了多年的實(shí)驗研究結果、臨床藥物實(shí)踐，考慮到藥物的臨床療效和不良反應，藥物治療的可操作性等多方面因素總結的一個(gè)較成熟的框架，使臨床醫師在工作時(shí)有據可查。而目前世界各國的學(xué)者也分別提出了各自的治療指南。2003年，英國國家臨床評價(jià)機構（national institute for clinical excellence，NICE）分別發(fā)表了有關(guān)兒童和成人癲癇的治療指南。隨后美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )（American academy of neurology，AAN）和Scottish intercollegiate guidelines network（SIGN）分別發(fā)表了美國和蘇格蘭的癲癇治療指南。Sanchez-Avarez等2005年也發(fā)表了有關(guān)癲癇治療的指南。2006年國際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表了基于臨床療效的癲癇治療指南，目的是為臨床醫師提供治療的規范化參考。癲癇的藥物治療是復雜的，一個(gè)同樣的癥狀表現，在不同的患者，可能因為病因、年齡、對藥物的耐受性差異等情況而應采取不同的治療方案。所以，在臨床工作中，還需要我們充分評估患者的病情，權衡AEDs治療的利弊，在患者和家屬充分知情的情況下選擇相應的治療策略。

    作為神經(jīng)科年輕醫師即使有4～5年工作經(jīng)驗，面對神經(jīng)科最常見(jiàn)疾病之一的癲癇，往往也不容易能做到得心應手，這的確是個(gè)現實(shí)。一方面是疾病的特殊性、疑難性以及治療風(fēng)險性所致；另一方面我們也要繼續積累神經(jīng)科臨床理論和經(jīng)驗。