近日來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員設計、合成了一種新型的化合物用于治療中風(fēng)導致的腦損傷,并為此化合物申請了專(zhuān)利。研究人員稱(chēng)相比于目前用于中風(fēng)患者的測試藥物,該化合物靶向結合大腦蛋白的效率提高了1000倍。相關(guān)生物測試的結果發(fā)表在美國《國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。
在美國每年有超過(guò)14萬(wàn)人因中風(fēng)死亡。中風(fēng)會(huì )導致大腦突然釋放大量的谷氨酸鹽(一種激活信號復合物),從而過(guò)度激活周?chē)】到M織中的受體,導致細胞內鈣離子水平急劇增高,隨后激起毒性鏈式反應導致細胞死亡。科學(xué)家們認為這一過(guò)程是中風(fēng)后發(fā)生腦損傷的重要原因,因此他們一直致力于尋找能夠限制這種細胞死亡的化合物。
哥本哈根大學(xué)健康與醫療衛生學(xué)院藥物化學(xué)家Anders Bach博士說(shuō):“在動(dòng)物模型上的研究數據表明我們設計和合成的新化合物將中風(fēng)后的大腦死亡區域減少了40%。此外,我們還證實(shí)新化合物比當前用于臨床實(shí)驗的測試藥物生物效力要強得多。”
改善動(dòng)物的運動(dòng)功能
哥本哈根大學(xué)健康與醫療衛生學(xué)院開(kāi)展的這一研究項目將推動(dòng)研發(fā)出治療中風(fēng)腦損傷的藥物。該新型化合物顯示出顯著(zhù)的效應,靶向結合大腦蛋白的效率相比當前臨床開(kāi)發(fā)的測試藥物提高了1000倍。生物測試的結果也表明新型化合物在動(dòng)物模型中具有高度的生物活性,并能夠通過(guò)血腦屏障。
“我們的化合物不僅能夠通過(guò)血腦屏障,有意思的是,它還能改善中風(fēng)動(dòng)物的運動(dòng)功能,例如,提高了小鼠爪子的握力,”Anders Bach說(shuō)。
換個(gè)角度研發(fā)藥物
過(guò)去研發(fā)治療中風(fēng)腦損傷的藥物主要是針對性阻斷大腦信號復合物,如谷氨酸等的受體。盡管能保護受體免于過(guò)度激活,然而可惜的是它也會(huì )影響受體的正常功能,引起難以接受的副作用。
因此近年來(lái)科學(xué)家們對另一種替代策略的興趣激增:開(kāi)發(fā)的藥物不會(huì )直接影響受體,而是作用于細胞中的受體與蛋白互作。這是哥本哈根大學(xué)化學(xué)研究團隊的重要研究項目。
Anders Bach 說(shuō):“我們主要研究的是破壞NMDA受體和胞內蛋白PSD-95之間的相互作用。還有其他的一些科學(xué)家也對這一領(lǐng)域感興趣——有一個(gè)研究團隊已開(kāi)發(fā)出了一種化合物,當前已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。然而,一直以來(lái)我們考慮的是如何能夠設計出更有效的新型化合物。”
詳細了解分子機制
為了找到能分離PSD-95蛋白和NMDA受體的化合物,研究人員開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)檢測化合物與PSD-95結合程度。
Anders Bach 表示:“我們建立了一種方法——利用熒光偏振(fluorescence polarisation)分析,幫助我們在很長(cháng)一段時(shí)間內成功地開(kāi)發(fā)了大量的有效的化合物。”進(jìn)而,他補充道科學(xué)家們曾經(jīng)投入大量的資源,采用復雜的生物物理方法去了解化合物如何準確地與PSD-95結合。這使得我們更詳細地了解了導致高水平活性的分子機制。
Anders Bach希望新化合物能夠為開(kāi)發(fā)出供應全球的新藥奠定基礎,不過(guò)他同時(shí)也強調這可能是一個(gè)漫長(cháng)而復雜的過(guò)程。
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